203730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására
1 HU 203 730 B 2 hidrofuránt, dioxánt vagy dimetil-formamidot. A reagáltatást előnyösen -Ó0 *C és +30 *C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. E kondenzációs reakció eredményeképpen a (SJR)konfigurációjú (TV) általános képletű vegyieteket kapjuk, amely vegyietek új vegyietek. A (IV) általános képletű (S JR)-konfigurációjú vegyületek és az (V) általános képiéi (S)-konfigurációjú aminosav-észterek közötti kondenzációs reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre, de dolgozhatunk oldószer nélkül is. Savmegkötőanyagként előnyös példái az alkálifém-karbonátok, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, illetve szerves tercier aminok, így például trietil-amin, tributil-amin vagy N-metilmorfolin használata, de alternatív módon használhatunk valamely (V) általános képletű vegyietet fölöslegben is a savmegkötő anyag helyett Oldószerként használhatunk példái előnyösen dimetil-szifoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-formamidot. Ezt a reagáltatást előnyösen 25 ‘C és 90 *C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, és a reakció során sztereoszelektív módon jó hozammi csak az (S,S,S)konfigurációjú izomer képződik. Az így kapott (S,S,S)-konfigurációjú (VI) általános képlei 2-oxo-imidazolidin-diész tér-származékokból a terc-butilcsoport és/vagy benzilcsoport eltávolítása hagyományos módszerekkel történhet így példái a terc-butilcsoportot eltávolíthatjuk előnyösen savas kezeléssel, míg a benzilcsoportot katiiükus redukálássi. összefoglióan megállapíthatjuk, hogy a tiálmány szerinti eljárás ipari szempontból rendkívül előnyös eljárás, hiszen alkalmazásával az ACE vonatkozásában kivid gátló hatássi rendelkező (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-származékok sztereoszelektíven jó hozammi állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást a kövektező példákki kívánjuk közelebbről megvilágítani. 1 1. példa (1)1,15 g D-tejsav-O-tozilát, azaz (2R)-2-(p-toluolszulfonil-oxi)-propionsav 5 ml kloroformmi készit oldatához hozzáadunk 0,69 ml tionil-klaridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásávi 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot adunk. Ezután ismételt bepárlást végzünk, amikor a megfelelő savkloridot (A. maradék) kapjuk. Másrészt 12 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,08 g (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butil-észter t, majd az így kapott oldathoz -50 'C-ra történt lehűtése után hozzáadunk 607 mg kálium-terc-butilátot. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át kevetjük, majd hozzáadjuk a fenti A. maradit 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az említett hőmérsékleten. Ezután 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 6 ml etil-acetát, 320 mg ecetsav és 6 ml telített vizes nátriumklorid-oldat elegyét. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátriumklorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldatti és végül telített vizes nátrium-kloridoldatti mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 térfogataiányú elegyét haszniva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 1,48 g (74%) mennyiségben a 78-80 ’C olvadáspontú (4S)l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propio nil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butilésztert kapjuk. [a]25D=-3,0* (c= 1, kloroform) IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1750,1735,1690 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,46 (9H, s), 1,47 (3H, d, J=7Hz), 2,41 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=4,9Hz), 3,70 (1H, t, J=9Hz), 4,50 (1H, dd, J=4,9Hz), 6,26 (1H, q, J=7Hz), 729,7,80 (mindegyik 2H, A2B2, J=7Hz). (2P,86 g megfelelő hidrokloridsóból előállított (2S)-2- amino-4-fenil-vajsav-etil-észterhez hozzáadunk 1 ml dimetil-szuífoxidot, 0,65 ml trietil-amint és a fenti (1) lépésben kapott termékből 1,0 g-ot. Az így kapott reakcióelegyet 80 *C-on 24 órán át keveijük, majd 3 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet etilacetátti extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 térfogatarányű elegyét használva. így 950 mg (87,8%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1- metil-3-{(2S)-2-[N-((lS)-l-(etoxi-karbonil)-3-fen il-propil)-amino] -propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butü-észtert kapunk. , IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 3300,1730,1680 MS (m/e): 461 (M+). E vegyület maieinsawal alkotott sójának olvadáspontja 122-124 "C (bomlik). [a]25D= -58,2 (c= 1, etanol). (3)\ (2) lépésben kapott termékből 500 mg-hoz hozzáadunk 20 ml 15%-os, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át kepeijük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 455 mg (95%) mennyiségben a 214-216 ‘C (bomlik) olvadáspontú (4S)-1 -metü-3- {(2S)-2-[N-((lS)-l-(etoxi-katbonil )-3-fenil-propil)-amino]-propionil) -2-oxo-iir idaz olidin-4-karbonsav-hidrokloridot kapjuk. [a]25D= -64,1* (c= 1, etanol) IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1720,16! í, 1640, 1610. MS (m/e): 405 (M+). 2. példa (1)1,59 g D-tejsav-O-tozilát 50 ml tetrahid » furánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
