203730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására
1 HU 203 730 B 2 A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív, gyógyászati hatású 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására. Az eljárás végrehajtása során új köztitermékeket hasznosítunk. Ismeretes, hogy a (VII) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-származékok — a képletben RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport és a * aszimmetrikus szénatomra utal — gyógyhatású vegyületek, közelebbről a magas vérnyomást csökkentik azáltal, hogy az angiotenzint konvertáló enzimre (ACE) erős gátló hatást fejtenek ki. A (VII) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-származékoknak tehát három aszimmetrikus szénatomjuk van molekulájukban, ugyanakkor abszolút konfigurációjuk nagy mértékben befolyásolja aktivitásukat. Az is ismertté vált az 58233/1985 számú japán közrebocsátási iratból, hogy az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületek — amelyekben tehát mindhárom aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja (S)-konfigurációjú — előnyösek. Ami ezeknek az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületeknek az előállítását illeti, az előző bekezdésben említett közrebocsátási iratban ismertetett eljárás lényege az, hogy (1) lépésként egy (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsa v-ész tért 2-bróm-propionsav-kloriddal reagáltatnak, (2) lépésként egy így kapott (4S)-1- metil-3-(2-bróm-propionil)-2-oxo-imidazolidin-4-k arbonsav-észtert (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-észterrel reagáltatnak, ezután a kapott termékelegyből az (5.5.5) -konfigurációjú vegyületet elkülönítik és (3) lépésként az észter-maradékot eltávolítják. Ennél az ismertetett módszernél azonban a (2) lépésben végrehajtott kondenzációs reakció során termékként egyrészt az (S,S,S)-konfigurációjú vegyület, másrészt az (S,R,S)-konfigurációjú vegyület képződik, ugyanakkor diasztereo-szelektivitás is fellép fő termékként az (S,R,S)-konfigurációjú vegyületet adva. Ennek következtében az a hátrány lép fel, hogy egyrészt el kell különíteni az (S,R,S)-konfigurációjú vegyülettől az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületet, másrészt ennek az elkülönítési lépésnek a hozama az (5.5.5) -izomer vonatkozásában alacsony. Ugyanakkor ennél az ismert módszernél még akkor is racemizálódás és diasztereoszelektivitás lép fel a (2) lépésben, ha a 2-bróm-propionsav-kloridot helyettesítjük egy megfelelő (S)-konfigurációjú vagy (R)-konfigurációjú termékkel. így megint csak az (S,S,S)-konfigurációjú és (S ,R,S)-konfigurációjú vegyületek elegyét kapjuk, ráadásul fő termékként az (S,R,S)-konfigurációjú termék képződik, vagyis a korábban említett hátrányok megmaradnak. A 95 163 sz. európai szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek a találmány szerinti vegyületek előállítására, amelynek során egy megfelelő oxo-imidazolidin-karbonsav-származékot egy karboxi-metilamino-ecetsav-származékkal reagáltatnak egy lépésben. Az utóbbi vegyület azonban csak igen kis hozammal állítható elő, így ezzel az eljárással a kívánt (5.5.5) -konfigurációjú termék hozama mindössze 7- 21%. Felismertük, hogy a gyógyászatilag igen hatékony (S ,S ,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-származékok ipari méretekben előnyösen előállíthatók akkor, ha a fentiekben ismertetett eljárás során 2-bróm-propionsav helyett a (2R)-2-(rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi)-propionsavak valamelyik, a karboxilcsoporton reakcióképes származékát hasznosítjuk. Ekkor a reagáltatás során nem játszódik le racemizálódás, sót az említett (R)-konfigráció invertálódik (S)-konfigurációvá a (2S)-2-amino-4-fenilvajsavval végrehajtott kondenzációs reakció során, így sztereoszelektív módon magas hozammal a kívánt (S ,S ,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-származékok állíthatók elő. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás (S ,S ,S)-konfigurációj ú 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű (S,S,S)-konfiguraciójú 2-oxo-imidazolidin-számiazékok — a képletben RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport — úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű (S)konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport — valamely (III) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsavnak — a képletben R3 jelentése 1-7 szénatomos áltól- vagy arilcsoport — a karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatunk, majd egy így kapott (TV) általános képletű (S,R)-konfigurációjú 3-acil-2-oxo-imidazolidin-4- karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott—valamely (V) általános képletű (S)-konfigurációjú aminosav-észterszármazékkal— a képletben-R4 jelentése 1-7 szénatomos áltól- vagy benzilcsoport — reagáltatunk, ezt követően pedig egy így kapott (VI) általános képletű (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-diészterszrámazékból — a képletben R2 és R4 jelentése a korábban megadott — az R2 helyettesítőt eltávolítjuk és — ha R4 jelentése benzilcsoport — a benzilcsoportot is eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtásakor a következőképpen járunk el. A (II) általános képletű (S)-konfigurációjú 2-oxoimidazolidin-4-karbonsav-észterek és a (ül) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsav-származékoknak a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai között kondenzációs reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben, savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületeknél R3 rövidszénláncú alkilcsoportként jelenthet például metil- vagy etilcsoportot, míg arilcsoportként például fend- vagy 4-metil-fenilcsoportoL A (III) általános képletű vegyieteknek a karboxilcsoporton reakcióképes származékaiként megemlíthetjük például az N- hidroxi-szukcinimiddel képzett reakcióképes észtereket vagy a megfelelő savhalogenideket, így például savkloridokat és savbromidokat. Savmegkötőanyagként használhatunk például kálium-terc-butilátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, míg oldószerként használhatunk például előnyösen tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
