203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 72? B 2 480 mg cím szerinti vegyöletet kapunk, olvadáspontja 70-74’C; 1H-NMR-spektruma (CDCI3): 3,85-4,03 ppm (multiple« 2H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,18 ppm (dublett, 1H). (19) 3RS,5áRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-feni l-propil-amino]-perhidrociklopentß]azepin (cisz-exo) előállítása 180 mg 1. példa (17) lépése szerint előállított amint és 67 mg trietil-amint 0,6 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 225 mg (D)-2-(trifluormetü-szulfonü-oxi)-4-fenil-vajsav-etü-észtert adunk 0,3 ml vízmentes metilén-kloridban, és az elegyet 14 órán keresztül 5 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet vízzel mossuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk, majd bepároljuk. 0,33 g diasztereomer-elegyet kapunk. (20) (3S,5aS,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-jnetil) -2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-pr opil-amino]-perhidrociklopentß]azepin (ciszexo) előállítása Az 1. példa (19) lépése szerint előállított diasztereomer-elegyet szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az elálást ciklohexán és etü-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével végezzük. Két diasztereomert kapunk. Az elsőként eluálódó I. diasztereomer [ciJ^d értéke: +2,5“ (metanol); a másodikként aluálódó II. diasztereomer [a]Z0D értéke: -11,1* (metanol). Az I. diasztereomer konfigurációja (3R,5aR,8aR), a n. diasztereomeré (3S,5aS,8aS), a konfigurációt a végtermékek (az 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyiilet és a 2. példa szerint előállított vegyület) biológiai adataiból következtettük. (21) (3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amno] -perhidrocildopentßjazepin (cisz-exo) előállítása 90 mg 1. péla (20) lépése szerint előállított n. diasztereomert 0,4 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 140 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk, a maradékot toluollal többször bepároljuk, a rotációs bepárló segítségével. A maradékot metanol és víz elegyében felvesszük, és ioncserélővel (IRA 93, acetátforma) pH 4,2 értékre állítjuk az elegy pH-ját. Az ioncserélőt leszívatjuk, és a maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel többször bepároljuk, rotációs bepárló berendezésben. 61 mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]20!)- -4,0* (c-0,5, metanol). 2. példa 3R, SaR 8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S )-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidr ociklopentßjazepin előállítása 90 mg 1. példa (20) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 67 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 95-103*C; : Í“]20d- +1.3* (c- 0,6, metanol). 3. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propiíaminoJ-perhid rociklopentßJazepin (cisz-endo) előállítása (1) (3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil )-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3~fenil-p ropil-aminoJ-perhidrociklopentßJazepin előállítása 580 mg 1. példa (16) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk. 970 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az 1. példa (20) lépésében ismertetett módon oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az L diasztereomer eluálódik, majd a II. diasztereomer. AzI. diasztereomer [a]20]} értéke -5,8* (kloroformban), a H. diasztereomer fot]2^ értéke +7,0' (kloroformban). Az I. diasztereomer a végtermék (4. példa szerinti vegyület) biológiai adatai szerint (3R^aS,8aS)-konfigurációval, míg a II. diasztereomer a végtermék [3. példa (2) lépése szerinti vegyület] biológiai adatai szerint (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik. (2) (3S,SaR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etood-hubonil)-3-fenil-propil-aminoJ -perhidrociklopentßJazepin előállítása 360 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított II. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 251 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a]20D+40,6* (metanol); 'H-NMR-spektrum (<3X3 3): 2,7 ppm (triplett, 2H), 3.34 (ppm (triplett, 1H), 3,72 ppm (triplett, 1H), 4,05-4.35 ppm (multiplett, 5H). 4. példa (3R, 5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amno]-perhid rociklopentßjazepin előállítása 370 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 222 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [aj20])- - 7,4* (metanol); ^-NMR-spektrum (<3x33): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,21 ppm (triplett, 1H), 3,6 ppm (triplett, 1H), 3,95-4,25 (multiplett, 5H). 5. példa (3S,aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(et oxi-karbonü)-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[b]azepin (transz) előállítása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil)-propilamnoj-perhidrociklopentßjazepin (transz) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 8
