203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203727 B 2 4SI mg 1. példa (18) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk. 811 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az 1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a IL diasztereomer. Az I. diasztereomer [a]2^ értéke +0,9* (c- 0,94, metanol), a II. diasztereomer [a]20!) értéke -22,9* (c- 0,71, metanol). Az I. diasztereomer a végtermék (6. példa szerinti vegyület) alapján (3R,5aS,8aR)-konfigurációval, a n. diasztereomer a végtermék (S. példa (2) lépése szerinti vegyület) biológiai alapján (3S,5aR,8aS)-konfigurációval rendelkezik. (2) (3S.5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amnoJ-perki drociklopentjbJazepin (transz) előállítása 194 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított IL diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [o]20D- -8,9* (c-0,67, metanol); lH-NMR-spektrum (C3X33): 2,87 ppm (multiple«, 2H), 3,32 ppm (multiple«, 1H), 3,7-4,0 ppm (multiple«, 2H), 4,05-4,3 ppm (multiple«, kvartettet is beleértve, 3H), 4,48 ppm (széles dublett, 1H). 6. példa (3R,5aS,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amno]-perhid rociklopentjbjazepin (transz) előállítása 245 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20])+37,6* (c- 0,95, metanol); lH-NMR-spektrum (CDClj): 2,7-2,95 ppm (multiple«, 2H), 3,26 ppm (multiple«, 1H), 3,73-3,86 ppm (multiplett, 2H), 4,08 ppm (multiple«, 1H), 4,22-4,4 ppm (multiplett, 3H). 7. példa (3S,5aR,8aS)- l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxt-karbonil)-3-ciklohexil-propil-aminoJ-p erhidrociklapent[bJazepin (transz) előállítása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil) -2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohex il-propil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin előállítása 200 mg 5 példa (1) lépése szerint előállított IL diasztereomert 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 150 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort, és 4,9xl06 Pa nyomású hidrogéngázzal 100 ‘C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük. 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk, -28,2* (c~ 1,4,metanol). (2) (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-am inoj-perhidrociklopentßJazepin előállítása 135 mg 7. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk, majd etanolos hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a terméket. 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D- - 17,2* (c- 0,5, metanol); olvadáspontja 170 *C (bomlás közben). 8. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-n-butil-armnoJ-perhidrociklo pentjbjazepin (cisz-endo) előállítása (1) 3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil) -2-OXO-3-J 1-(S)-(etoxi-karbonil)-n-b util-am ino]-perhidrociklopent[bJazepin előállítása 200 mg 1. példa (16) lépése szerint előállított racemátot az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk, azzal az eltéréssel, hogy D-2-(trifluor-metilszulfonü-oxi)-4-fenü-vajsav-etü-észter helyett D-2- (trifluor-metü-szulfonil-oxi)-n-pentánsav-etü-észte rt használunk. 310 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az 1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiás eljárással választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a H diasztereomer. Az L diasztereomer valószínűleg (3R*5aS,8aS)-konfigurációval, és alL diasztereomer (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik, az 5. példa (1) lépésével analóg módon. Tömegspektrum m/e: 410. (2) (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidr ocilopentjb Jazepin előállítása 130 mg 8. példa (1) lépése szerint előállított II. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e: 354. 9. példa (3R,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3~[l-( S)-(etaxi-karbonil)-n-butil-amnoJ-perhidrociklo pentjbjazepin (cisz-endo) előállítása 120 mg 8. példa (1) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk. 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e: 354. 10. példa A 8. példa (1) lépésében leírtak szerint eljárva, de cisz-endo-izomer 1. példa (16) lépésében előállított vegyület helyett az 1. példa (17) lépése szerint előállított cisz-exo-izomert, vagy az 1. példa (18) lépésében előállított transz-izomert használva, a 8. és 9. példában leírtak szerint (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metü)-2-oxo-3-[l-(S)-(e toxi-karbonü)-n-butü-amino]-perhidrociklopent[b] azepint, és a (3R,5aR,8aR)-diasztereomert, vagy (3S,6aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-2-oxo-3-[l-(S)-(e 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 9
