203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 727 B 2 ]azepin (B) olvadáspontja: 130-131 *C; 1 H-NMR-spektruma (CDC13): H3:3,92 ppm (multiplen), Hg#: 4,71 ppm (dd). (9) (3SR,SaSR, 8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrocikIo - pent[b]azepin (transz) előállítása 100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított transzizomer (B) vegyűletet az 1. példa (8) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. Cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja: 180-183 *Q ^-NMR-spektruma (CDQ3): H3:3,3 ppm (multiplen), H8>: 4,65 ppm (dd). A relatív konfigurációt 'H-NMR-NOE (Nuclear- Overhauser-Effekt) méréssel határozzuk meg. (10) (3SR, 6aRS, 8aRS)-2- Oxo-3-azido-perhidroci klopentfbjazepin (cisz-endo) előállítása 100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított ciszexo-izomer (A) vegyűletet 2 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 41,5 mg nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 80 *C-on 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel összekeverjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropüéterrel elkeverjük. 77 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja 108-110‘C; 1 H-NMR-spektruma (CDQ3): H3: 3,85 ppm (multiplen), Hg,: 4,02 ppm (dd). (11) (3RS,5aRS, 8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidroci klopentfbjazepin (cisz-exo) előállítása 100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított cisz-endo-izomer (B) vegyűletet az 1. példa (10) lépésében leírtak szerint kezelünk. 81 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja 68-69 *C; 1 H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 4,12 (multiplen), Hga: 4,27 (multiplen, H/D csere után dd). (12) (3RS,5aSR, 8aRS)-2-Oxo-3-azldo-perhidroci klopentfbjazepin (transz) előállítása l,5g 1. példa (9) lépésében leírtak szerint kezelünk. 1,4 g cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja 116-118*C; 1 H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,65 ppm (multiplen), H8a: 4,38 ppm (dublett). (13) (3SR,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-lcarbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin előállítása 122 mg 55-60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót hexánnal mosunk, és a nátrium-hidridet 27 ml vízmentes dimetü-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 'C-on 900 mg 1. példa (10) lépése szerint előállított visz-endo-izomer azidovegyületet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 45 percen keresztül * továbbkeverjük. Az elegyhez végül 0 *C-on 994 mg bróm-ecetsav-terc-butil-észter vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül keverjük. A dimetü-formamidot rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metilén-kloriddal megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal újra extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot petroléterrel elkeverjük. 0,65 g cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja 102-105‘C; 1 H-NMR-spektruma (CDC13): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 4,71 ppm (multiplen). (14) (3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butooá-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[bJaz epin (cisz-exo) előállítása 900 mg 1. példa (11) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azovegyületet az 1. példa (13) lépésében leírtak szerint kezelünk. Cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspontja 75- 77 *Q ‘H-NMR-spektrum (CDClg): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,74 ppm (multiplett, 1H), 3,78 ppm (dublett, 1H), 3,95 ppm (multiplen, 1H), 4,45 ppm (dublett, 1H). (15) (3RS,5aSRi8aRS)-l-(tere-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[bJaz epin (transz) előállítása 600 mg 1. példa (12) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (14) lépésében leírtak szerint kezelünk. 0,6 g cím szerinti vegyűletet kapunk, olaj formájában. ^-NMR-spektrum (CEX33): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,08 ppm (multiplett, 1H), 4,22 ppm (dublett, 1H), 4,56 ppm (dd, 1H). (16) (3SR,5aTS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[bJa zepin (cisz-endo) előállítása 600 ml 1 példa (13) lépése szerint előállított azidovegyületet 10 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Cím szerinti vegyűletet kapunk, kvantitatív hozammal. iH-NMR-spektrum (CDC13): 3,73 ppm (dd, 1H), 4,0 ppm (dublett, 1H), 4,14 ppm (kvartett, 1H), 4,28 ppm (dublett, 1H). (17) (3RS,5aRs,8aRs)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopentß]aze pin (cisz-exo) előállítása 205 mg 1. példa (14) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azidovegyületet az 1. péla (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. 104 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. lH-NMR-spektrum (CDC13): 3,65 ppm (multiplett, 2H), 3,82 ppm (dublett, 1H), 4,39 ppm (dublett, 1H). (18) 3RS,5aRS,8aRS)-!-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]aze pin (transz) előállítása 492 mg 1. példa (15) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
