203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 (XXXVm) általános képletű köztitermékek Aközti tennék száma A R17 R18-Alk-W Fizikai állandók 18 C6H5-NH H-(CH^a-Q HO 19 (XXXIX) képletű csoport H H-(CH^-d HO 20 ch3-n H H-(CH2)5-Br HO 21 n-C6H13-NH H-(012)3-0 HO 22 (XL) képletű csoport H H-(012)3-0 HO 23 (XLI) képletű H H-(OI,),-a és 8-(4-ldór-l-oxo-butü)-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]delcán (24. köztitermék), amelynek forráspontja 120 *C 5,32 Pa nyomáson. 2, példa a) Keverés közben 20 tömegrész 2-metü-4-(fenilmetil)-piperazin, 11,13 tömegrész nátrium-karbonát és 120 tömegrész 2-propanon elegyéhez cseppenként hozzáadunk 16,28 tömegrész 4-klór-2-metü-butanoil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a keverést 45 percen át folytatjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd diklór-metánnal felvesszük. A kapott oldathoz vizet és nátrium-karbonátot adunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd vákuumban 40 *C- on szárítjuk. így 16,5 tömegrész (45,5%) mennyiségben l-(4-klór-2-metil-l-oxo-butil)-2-metü-4-(fenümetil)-piperazin-monohidrokloridot (25. köztitermék) kapunk. b) Az előző lépésben kapott vegyületből 16 tömegrész, 200 tömegrész metanol és 7 tömegrész 40%-os formaldehid-oldat keverékét normál nyomáson és 60 'C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2- propanol és diizopropil-éter elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. így 9 tömegrész (72,6%) mennyiségben l-(4-ldór-2-metü-l-oxo-butil)-2,4-dimetü-piperazi n-monohidrokloridot (26. köztitermék) kapunk. 3. példa a) 24,2 tömegrész 3-metoxi-l-(fenfl-metil)-4-piperidinon, 16 tömegrész dimetü-amin, 1 tömegrész metanolos tiofén-oldat és 520 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és 50 °C-on hidrogénezzük 3 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 27,3 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-3-metoxi-NJí-dimetü-l(fenil-metü)-4-piperidin-amint (27. köztitermék) kapunk. 20 b) Az előző lépésben kapott köztiterméket tartalmazó reakcióelegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 5 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Miután a számított mennyiségű hidrogén- 25 gáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ekkor 17 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-3-metoxi-N,N-dimetü-4-piperidin-amint (28. köztitermék) kapunk. c) Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben az 30 előző lépésben kapott köztitermékből 7,9 tömegrész, 7 tömegrész trietü-amin és 195 tömegrész diklór-metán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 6,16 tömegrész 4-kIőr-butanoü-kloridot úgy, hogy a keverék hőmérséklete az 5 *C-ot ne haladja meg. Az adagolás befeje- 35 zése után a keverést 30 percen át folytatjuk, majd a szerves fázist kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfo- 40 gatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 13,7 tömegrész (100%) mennyiségben cisz-l-(4-klórl-oxo-butü)-3-metoxi-N,N-dimetü-4-piperidin-ami nt (29. köztitermék) kapunk. 45 4. példa a) Jeges fürdővel végzett hűtés és keverés közben 7,5 tőmegrész 2-(metü-amino)-etanol 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 9,8 50 tömegrész trietil-amint, majd cseppenként 13,4 tömegrész 1-pirrolidin-karbonil-klorid 52,5 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát. Ekkor exoterm reakció megy végbe, a reakcióelegy hőmérséklete -10 *C- ról közel 0 *C-ra nő. Az adagolás befejezése után a 55 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd további 1,5 tömerész 2-(metü-amino)-etanolt adunk hozzá. A keverést ezt követően szobahőmérsékleten egy hétvégén át folytatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 5%-os sósavoldattal és vízzel 60 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 7 tömegrész 9
