203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 724 B 2 (40,1%) mennyiségben maradékként N-(2-hidroxietil)-N-metil-l-pirrolidin-karboxamidot (30. köztitermék) kapunk. b) Keverés közben az előző lépésben kapott köztitermékből 4 tömegrész 22,5 tömegrész metil-benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,9 tömegrész tionükloridot, majd ezután néhány csepp N,N-dimetil-formamidot. Az így kapott reakcióelegyet lassan forráspontjáig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk, így 4,5 tömegrész (100%) mennyiségben, maradékként N-(2-klór-etü)-N-metü-l -pirrolidin-karboxamidot (31. vegyület) kapunk. Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is: 1 -pirrolidin-karbonsav-(2-klór-etü)-észter, maradékként (32. köztitermék). 5. példa Keverés közben 25 tömegrész 3-metü-2,4-imidazolidin-dion 198 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférábankis adagokban hozzáadunk 1,6 tömegrész 50 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, amikor exoterm reakció megy végbe és így hűtésre van szükség. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 45,5 tömegrész 1,2-dibróm-etánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon keverjük, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük víz és diklór-metán elegyével, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk, így 35,8 tömegrész (73,6%) mennyiségben maradékként 3-(2-bróm-etü)-l-metü-2,4-imidazolidin-diont (33. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: l-(3-klór-propü)-2-imidazolidinon, maradékként (34. köztitermék), l-(4-klór-butü)-3-etü-l,3-dihidro-2H-benzimida zol-2-on (35. köztitermék) és l-(4-klór-butü)-3-etü-2-imidazolidinon, maradékként (36. köztitermék). 6. példa a) 40 tömegrész 4-(metü-amino)-l-butanol 750 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 109 tömegrész bisz(l.l-dimetü-etü)dikarbonát 375 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot 26,60 Pa nyomáson desztilláljuk. Ekkor 50 tömegrész (57,2%) mennyiségben (l,l-dimetü-etü)-(4-hidroxi-butü)-metü-karbamátot (37. köztitermék) kapunk. b) Az előző bekezdésben kapott köztitermékből 50 tömegrész 91 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 150 tömegrész piridinium-dikromát, 112 tömegrész molekulaszűrő és 1300 tömegrész diklór-metán keverékéhez 10 *C körüli hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd szűrjük, dietü-éterrel mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert metü-benzollal együtt elpárologtatjuk. így 35 tömegrész (70%) mennyiségben maradékként (l,l-dimetü-etü)-metü-(4-oxo-butü)-karbamátot (38. köztitermék) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis: (1, l-dimetü-etü)-metü-(3-oxo-propü)-karbamát, maradékként (39. köztitermék) és (l,l-dimetü-etü)-metil-(2-oxo-etü)-karbamát, maradékként (40. köztitermék). 7. példa 83 tömegrész 2-amino-3,4,5-trimetoxi-benzoesav 63 tömegrész tömény sósavoldat és 525 tömegrész víz elegyével készült oldatán 3 órán keresztül gázalakú foszgént buborékoltatunk át, amikor a reakcióelegy hőmérsékleten 40 ‘C-ra emelkedik. Akivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 60,5 tömegrész (75%) mennyiségben a 247,3*C olvadáspontú 6,7,8-trimetoxi-2H-3,l-benzoxazin-2,4- (lH)-diont (41. köztitermék) kapjuk. 8. példa a) 43,9 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butü)-pirrolidin, 55,1 tömegrész cisz-3-metoxi-N-(fenü-metfl)-4-piparidin-amin, 37,8 tömegrész trietü-amin és 900 tömegrész N,N-dimetU-formamid keverékét 70 *C-on egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk további 4,4 tömegrész l-(4-klór-l-oxo-butil)-pirrolidint és a keverést 70 ‘C-on egy további éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot víz és nátrium-karbonát keverékével felvesszük. A kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 53,1 tömegrész (59,0%) mennyiségben maradékként cisz-l-{4-{3-metoxi-4-[(fenü-metU)-amino]-l-piperidinü}-l-oxo-bu tü}-pirrolidint (42. köztitermék) kapunk. b) Az előző lépésben kapott köztitermékből 53 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 3 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhodrodzós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén*/lz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet \ epároljuk. A maradékot szili-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
