203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 724 B

2

transzdermális tapaszként, flastromként vagy kenőcsként. A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkalmasak hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest.

Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban „dózisegység” alatt olyan fizikaüag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az üyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket stb., ületve ezek többszörös csomagolású változatait.

Tekintettel a gasztrointesztinális rendszer mozgékonyságára kifejtett stimuláló hatásukra, és ezen belül is a gyomorkiürülést gyorsító képességükre a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók a gyomor és a bélrendszer kiürülésének normalizálódására vagy javítására olyan betegeknél, amelyeknél gátolt a gasztrointesztinális rendszer mozgékonysága, azaz például a nyelőcső és/vagy a gyomor és/vagy a vékonybél és/vagy a vastagbél esetében csökkentett mértékű a peristalsis.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók tehát melegvérűeknél a gasztrointesztinális rendszer mozgékonysági zavarainak kezelésére, így például nyelőcső gyulladásnál, gyomor renyheségnél, szélszorulásos emésztési zavarnál, nem fekély jellegű emésztési zavarnál, pe- 5 szeudo-elzáródásoknál és leromlott bélátjárhatóságnál.

A szakorvos számára nem jelent semmiféle nehézséget a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatékony dózisának megállapítása. Általá- 10 ban elmondhatjuk, hogy ez a hatásos mennyiség 1 kg testtömegre vonatkoztatva 0,001-10 mg, előnyösen 0,01-1 mg.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

15

Kísérleti rész

A. köztitermékek előállítása

1. példa

20 Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben

71,12 tömegrész pirrolidin 210 tömegrész petroléterrel készült oldatához 15 'C-ot meg nem haladó hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 70,5 tömegrész 4- klór-butanoü-klorídot, majd az adagolás befejezése 25 után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 266 Pa nyomáson desztillálva a 137 °C olvadáspontú l-(4- 30 klór-l-oxo-butil)-piiTolidint (1. köztitermék) kapjuk 45 tömegrész (51%) mennyiségben.

Hasonló módon állíthatók elő a (XXXVII) általános képletű vegyületekis.

A köztitermék száma

s

R*-5

Rlb----------------Fizikai állandók (Pa nyomáson)

2

2

2-H3CH

h3cfp.135 ’0199,5 Pa

3

2

2-H3C-6-H3CH

fp. 95 "C 5,32 Pa

4

2

4-H3CH

H

fp. 145"C 239,4 Pa

5

2

2-H3CH

H

fp. 146 °C 266Pa

6

2

H

H

H

fp. 95 *C 13,3 Pa

7

2

4-H2N-C(0)H

H-8

2

4-HOH

H-9

2

4-C2H50-C(0)H

H-10

2

3-H2N-C(0)H

H-11

2

3-HO-CH2-H

H-12

2

3-HO

H

H-13

2

H

H

h3cfp. 129 *C 199,5Pa

14

2

4-(metü-l,3--dioxolán-2-ü)

H

H

fp. 140‘C 13,3 Pa

15

1

2-C2H50-C(0)H

H

f. 172 #C 199,5 Pa

16

2

4-N(CH3)2-H

H

HQ

17

2

3-N(CH0*

H

H-8