203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 volítjuk. Ezt a reagáltatást az I reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban P1 és P2 olyan, a korábbiakban már definiált alkalmas védőcsoportot jelentenek, amelyek könnyen bejuttathatókés eltávolíthatók. Alkalmas védőcsoportok például a P1 csoportként a hidrogenolizálható csoportok, így például a fenil-metilcsoport, míg a P2 védőcsoportként a hidrolizálható csoportok, így például az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-kartwnÍlcsoportok és az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoportok. A fnti reagáltatásoknál kiindulási anyagként használt (Vm), (XXIV) és (XXVI) általános képletű piridin-származékok általában előállíthatók például a Drug Development Research, 8,225-232 (1986) szakirodalmi helyen vagy a 0 076 530 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel analóg módon. Az (I) általános képlet alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és bizonyos köztitermékeik legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer formái előállíthatók az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerek alkalmazásával. A diasztereoizomerek szeparálhatók fizikai szeparálási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, mint például az ellenáramú megosztással. Az enantiomerek szeparálhatók optikaüag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik vagy pedig optikailag aktív származékaik szelektív kristályosítása útján. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók optikai izomerjeikre, azaz a cisz-(+)-, cisz(-)-, transz-(+)- és transz-(-)-izomerekre az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerek valamelyikével. Sztereokémiailag tiszta izomer formák előállíthatók a megfelelő sztereokémiailag tiszta izomer kiindulási anyagokból, feltéve, hogy a reakciók sztereospecif ikusan mennek végbe. Az alkén-részt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ,£”- vagy „Z”-formában lehetnek, amely E- és Z-jelöléseket a J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (I960) szakirodalmi helyen ismertetettek értelmében használjuk. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formáját. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, N-oxid formáik, gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik előnyös gasztrointesztinális mozgékonyságot stimuláló tulajdonságúak. Közelebbről képesek a gyomor kiürülését gyorsítani. Ezt a tulaj - donságukat világosan bizonyítják a későbbiekben ismertetendő „Patkányoknál folyékony tápnak a gyomorból való kiürülése" megnevezésű kísérletben kapotteredmények. A találmány szerinti e ijárással előállított vegyületeknek a gasztrointeszi i rális rendszer mozgékonyságára kifejtett stimuláló hatását további kísérleti módszerekkel bizonyíthatjuk, így például a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett „Tengeri malac csípőbelének szubmaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése” megnevezésű kísérletben, illetve az ugyanezen az irodalmihelyen ismertetett „Tengeri malac csípőbelének szupramaximális, falon áti ingerlése útján kiváltott összehúzódások felerősítése” című tesztben. Mindkét tesztet a későbbiekben részletesebben ismertetni fogjuk. Hasonló kísérletek bizonyították, hogy néhány (I) általános képletű vegyület, valamint ezek N-oxidjai, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és lehetséges sztereoizomer formái an tagonizálják a különböző exogén agonisták által kiváltott gasztrointesztinális elernyedést. A gasztrointesztinális mozgékonyságot fokozó hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók különböző beadási módokkal alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként. Ezeket a gyógyászati készítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, reaktális, perkután vagy parenterális injektálás útján állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elbdrekés oldatok előállításához, vagy használhatunk szüárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szüárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak behatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb mennyiségekben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nics jelentős káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
