203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 célra jól ismert módszerekkel, így példáulN-alküezéssel, N-acilezéssel vagy reduktív N-alküezéssel. 1. A nitrogénatom alkil-karbonilcsoporttal, aril-karbonilcsoporttal vagy hasonló csoportokkal szubsztituálható úgy, hogy a kiindulási amint egy megfelelő karbonsavval vagy az utóbbi reakcióképes származékával, például egy sav-halogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban) vagy egy dipoláros aprotikus oldószerben (így például N,N-dimetil-formamidban) vagy ilyen oldószerek elegyében. 2. Alkilcsoportok vihetők be úgy, hogy a kiindulási amint egy alkanollal vagy alkanonnal reagáltatjuk hidrogéngáz-atmoszférában egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például metanolban vagy etanolban. A kiindulási vegyűletekben és a reakciótermékekben bizonyos funkciós csoportok nem kívánatos hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátormérget, például tiofént adagolni. A helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, a nitrogénatomon hidrogént hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomból az iminocsoportok kialakítására ismert módszerek valamelyikével. így például ha az említett nitrogénatom (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoporttal van helyettesítve, akkor a kiindulási anyagot egy sav vagy bázis vizes oldatával kezeljük, adott esetben egy szerves oldószerrel alkotott elegyben. A hidroxücsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismert módon O-alküezhetők vagy O-acilezhetők például úgy, hogy a kiindulási vegyületet egy alkalmas acüezőszerrel, így például savanhidriddel vagy pedig egy alkalmas alküezőszerrel keverjük, kívánt esetben nátrium-hidrid jelenlétében. Egy arü-metoxicsoportot helyettesítőként hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át a szakirodalomból jól ismert katalitikus hidrogenolízises módszerekkel. Védőcsoportként dioxolángyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek dezacetálozhatók a megfelelő oxovegyületekké. A dezacetálozási lépést a szakirodalomból e célra jól ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagokat egy sav vizes oldatával kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő N- oxidokká alakíthatók a szakirodalomból a háromértékű nitrogén N-oxid formává alakítására ismert módszerek valamelyikével. Ezt az N-oxidálási reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Az e célra alkalmazható szervetlen peroxidok közé tartozik például a hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy földalkálifém-peroxidok (így például a nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy a bárium-peroxid), míg az e célra megfelelő szerves peroxidokra példaképpen megemlíthetünk peroxi-savakat (így például perbenzoesavat), halogénezett perbenzoesavakat (így például a 3-klór-perbenzoesavat), peroxo-alkánkarbonsavakat (így például a peroxoecetsavat), valamint az alldl-hidroperoxidokat (így például a terc-butü-hidroperoxidot). Az N-oxidálási lépést egy alkalmas oldószerben, így például vízben, rövidszénláncú alkanolokban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), szénhidrogénekben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetü-benzolban), ketonokban (például 2-propanonban vagy 2-butanonban), halogénezett szénhidrogénekben (például diklór-metánban vagy triklór-metánban) vagy üyen oldószerek elegyeiben hajthatjuk végre. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegy melegítése. Az előzőekben említett előállítási eljárásoknál felhasznált kiindulási vegyületek és köztitermékek egy része ismert vegyület, míg másik része új. Mindegyik előállítható a szakirodalomból analóg szerkezetű vegyületekre ismert módszerekkel. A következőkben néhány üyen módszert ismertetünk. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XXIV) általános képletű helyettesített piperidin-származékot valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására ismertetett amidálási módszerek valamelyike szerint, majd egy így kapott (XXV) általános képletű köztitermék P védőcsoportját az e célra jól ismert módszerek valamelyikével, például savas vagy bázikus vizes közegben végzett hidrolizálás vagy katalitikus hidrogénezés útján eltávolítjuk, a P védőcsoport jellegétől függően. Ezeket a reagáltatásokat a G reakcióvázlatban ábrázoljuk. A G reakcióvázlatban P jelentése olyan alkalmas védőcsoport, amely könnyen eltávolítható hidrogénezéssel vagy hidrolizálással. Az előnyös védőcsoportok közé tartoznak például a hidrogenolizálható védőcsoportok, így például a fenü-metücsoport, valamint a hidrolizálható védőcsoportok, így például az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonücsoportok. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XXVI) általános képletű helyettesített piperidin-származékot egy alkalmas reagenssel N-alldlezésnek vetünk alá az (I) általános képletű vegyületek (II) és (ül) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására ismertetett alküezési módszerek valamelyikével, majd ezt követően egy így kapott (XXVII) általános képletű köztitermékből a P védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Ezt a reagáltatássorozatot a H reakcióvázlatban mutatjuk be. A (XXIV) általános képletű köztitermékek könnyen a (XXVI) általános képletű köztitermékekké alakíthatók át például úgy, hogy az exociklusos amin-funkcióraP1 védőcsoportot juttatunk és ezután az endocildusos amin-funkciót védőcsoportját szelektíven eltá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
