203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 triklór-metánt), étereket (így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt). Célszerű lehet egy alkalmas bázis, így egy alkálifém-karbonát, nátrium-hidrid vagy egy szerves bázis, így például trietil-amin vagy N-(l -metiletil)-2-propil-amin alkalmazása a reakció során képződő sav megkötése céljából. Némileg megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. Az L helyén (i) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (L-a-7) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (XVI) általános képletű anhidridet valamely (XVII) általános képletű aminnal reagáltatunk a C reakcióvázlatban bemutatott módon, ezt az amidálási reakciót általában ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (I) általános képletű vegyületek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítását. Az L helyén (j) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az d-a-B) általános képletű vegyületek előállíthatók a hidantoin-típusú rendszerek előállítására a szakirodalomból ismert számos gyűrűzárási reakció valamelyikével. így például azR2'* ésR24 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I-a-8) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-8-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XVm) általános képletű aldehid vagy keton ciklizálása útján kálium-cianid és ammómum-karbonát jelenlétében a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Az (I) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók az £ reakcióvázlatban bemutatott reduktív N-alküezési módszerrel úgy, hogy valamely (Q) általános képletű piperidin-származékkal valamely (XIX) általános képletű megfelelő ketont vagy aldehidet reagáltatunk. A (XIX) általános képletű vegyületek olyan L-H általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyeknél az (1-6 szénatomot tartalmazó)-alkán-diil- vagy (3-6 szénatomot tartaimazó)cikloalkán-diücsoportban két geminális hidrogénatomot egy oxocsoport helyettesít. Az E reakcióvázlat szerinti reduktív N-alkilezést célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciópartnereknek egy alkalmas közömbös szerves oldószerrel készült elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá a szakirodalomból a katalitikus hidrogénezés végrehajtására jól ismert módszerek valamelyikével. E célra oldószerként használhatunk például vizet, alkanolokat (így például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt), gyűrűs étereket (így például 1,4-dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (így például triklór-metánt), dipoláros aprotikus oldószereket (így például N,N-dimetü-formamidot) vagy dimetü-szulfoxidot vagy ilyen oldószerek elegyét A „szakirodalomból jól ismert katalitikus hidrogénezési módszer” kifejezés alatt azt öljük, hogy a reagáltatást hidrogéogáz-atmoszférában egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakciópartnerekben és a reakciótermékekben egyes funkciós csoportok nem kívánatos további hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkah: as katalizátormérget, így például tiofént adagolni. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó, továbbá a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében szubsztituenseket transz-konfigurációban hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-1) általános képletű vegyületek élőállíthatók úgy is, hogy valamely (XX) általános képletű 7-oxa-3-aza-bicűdo[4.1.0]heptán-származékot valamely (XXI) általános képletű amiddal reagáltatunk. Az (I-b-1) általános képletű vegyületek tovább O-alkilezhetők vagy O-acflezhetők a szakirodalomból e célra jól ismert módon, olyan (I-b-2) általános képletű vegyületeket kapva, amelyeknél a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituenseinek transz-konfigurációja van és amelyeknél R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azaz a R1'® szimbólummal jelölhető. Ezeket a reagáltatásokat az F reakcióvázlatban mutatjuk be. Az (I-b-1) és (I-b-2) általános képleteknél a „transz” szimbólum azt jelenti, hogy a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituensei transz-konfigurációjúak. A (XX) és (XXI) általános képletű vegyületek reagáltatását keverés és kívánt esetben hevítés közben egy közömbös oldószerben hajthatjuk végre. E célra használhatunk például alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt. Az O-alldlezést vagy O-acilezést célszerűen egy közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt), ketonokat (így például 2-propanont vagy 4-metil-2- pentanont), étereket (így például 1,4-dioxánt, dietilétert vagy tetrahidrofuránt) vagy dipoláros aprotikus oldószereket (így például NN-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy 1- metil-2-pirrolidont). Célszerű lehet a reakcióelegyhez a reakció során felaszabaduló sav megkötésére egy alkalmas bázis, így például egy alkálifém-karbonát, nátrium-hidrid vagy egy szerves bázis, például trietüamin vagy N-(l-metü-etü)-2-propü-amin adagolása. Kissé megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. Az (I) álalános képletű vegyületek egymásba is átalakíthatok a funkciós csoportok átalakítására a szakirodalomból jól ismert módszerek valamelyikével. A következőkben az ilyen módszerekre ismertetünk néhány példát. Anitro-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek egy megfelelő aminná alakíthatók át úgy, hogy a kiindulási nitro-származekot hidrogént tartalmazó közegben keverjük és — kívánt esetben — hevítjük egy alkalmas katalizátor megfelelő mennyisége jelenlétében egy alkalmas oldószerben. E célra katalizátorként használhatunk például szénhordozós platinakatalizátort, szénhordozós palládiumkatalizátort vagy Raney-nikkélt. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak a viszonylag poláros oldószerek, így például a metanol vagy az etanol. Ha az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportként aminocsoportokat tartalmaznak, akkor ezek hidrogénatomjai helyettesíthetők a szakirodalomból e S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
