203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 nos képletű csoport. Egy további előnyös alcsoportot alkotnak azok, amelyek (I) általános képletében L jelentése (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyiiletek és bizonyos kiindulási anyagok, illetve köztitermékek szerkezeti ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban a „D” szimbólummal fogjuk jelölni a (XXIX) általános képletű molekularészt. Az (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok valamely (H) általános képletű piperidin-származékot valamely (Dl) általános képletű köztitermékkel N-alkilezve az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ennél a reagáltatásnál és a következőkben ismertetendő reagáltatásoknál „W” jelentése alkalmas kilépőcsoport, így egy halogénatom (előnyösen klór-, brómvagy jódatom) vagy egy szulfonil-oxicsoport (például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonü-oxicsoport). Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben hajthatjuk végre , így egy aromás szénhidrogénben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetilbenzolban), alkanolban (például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban), ketonban (például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban), éterben (például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), poláris aprotikus oldószerben (például N,N- dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametü-foszforsav-triamidban, l,3-dimetü-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinonban, l,3-dimetil-2-imidazolidinonban, nitro-benzolban vagy l-metü-2-pirrolidinonban) vagy ilyen oldószerek elegyében. Egy megfelelő bázis, így például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -alkoholát vagy hidrid, így nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátriumhidroxid, nátrium-metilát vagy nátrium-hidrid, vagy pedig egy szerves fázis, így például egy amin, például N.N-dimetil-4-piridin-amin, trietil-amin, N-(l-metiletil)-2-propán-amin vagy 4-etil-morfolin alkalmazása előnyös lehet a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából, bizonyos helyzetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodidsó adagolása célszerű. Némileg megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. Ennél és az ezután következő reagáltatásoknál a képződött reakciótermékeket a reakcióelegyből elkülöníthetjük, majd kívánt esetben a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, így például extrahálással, desztillálással, kristályosítással, eldörzsöléssel vagy kromatografálással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok valamely (IV) általános képletű amint valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, így például halogenidjével, szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridjével vagy reakcióképes észterével amidálva. Az utóbb említett funkciós származékok előállíthatók in situ, vagy pedig kívánt esetben elkülöníthetők és tovább tisztíthatók, mielőtt reagáltatnánk ezeket valamely (IV) általános képletű aminnal. A funkciós származékok egyébként a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy valamely (V) általános képletű karbonsavat tionil-kloriddal, foszfor-trildoriddal, polifoszforsawal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk, vagy pedig valamely (V) általános képletű vegyületet egy sav-halogeniddd, így például acetü-kloriddal vagy klór-szénsav-etüészterrel visszük reakcióba. További lehetőség az, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket egy savamidok képzésére alkalmas reagens, így például dicildohexil-karbodiimid vagy 2-klór-l -metü-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. Az előzőekben említett amidálási reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartmereket egy alkalmas közömbös oldószerben keverjük. E célra oldószerként használhatunk például halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy triklór-metánt), aromás szénhidrogéneket (így például metü-benzolt), étereket (így például dietü-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy dipoláros aprotikus oldószereket (így például N,N-dimetü-formamidot vagy N,N- dimetü-acetamidot). Célszerű lehet egy alkalmas bázis, így egy tercier amin, például trietü-amin adagolása. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat a reakcióelegyből az e célra a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például azeotróp desztülálással, komplexképzéssel és sóképzéssel eltávolíthatjuk. Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegy hűtése. A nem kívánatos mellékreakciók megelőzése céljából egyes esetekben célszerű lehet az amino- vagy hidroxilcsoportokat megvédeni. Az e célra alkalmas védőcsoportok könnyen eltávolítható csoportok, így például (1-6 szénatomot tartalmazó)alkü-karbonil-, (1-6 szénatomot tatalmazó)alkoxi-karbonü- vagy aril-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkücsoportok. Az L helyén (a), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek, valamint az olyan L helyén (f) vagy (g) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyűletek, amelyeknél Y jelentése közvetlen kémiai kötéstől eltérő, azaz az (I-a-2) általános képletű vegyűletek úgy is előállíthatok, hogy valamely (VDI) általános képletű alkoholt, tiolt vagy amint valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagál tatunk a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban T2 jelentése (XXX), (XXXH), (XXXm) vagy (XXXIV) általános képletű csoport vagy R13- vagy R14-képletű helyettesítő, és ezekben a csoportokban R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, s és t jelentése a korábban megadott, míg Y3 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy - NR7 általános képletű csoport, aszerint, hogy L definíciója müyen helyettesítőt tesz lehetővé. A B reakcióvázlat szerinti reagáltatást célszerűen közömbös oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például szénhidrogéneket (így például benzolt), ketonokat (így például acetonit), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
