203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203722 B 2 például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor, emulgeálószerek, például polioxi-etilén-zsírsav-észter, polioxietilén-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonátok és arü-szulfonátok, diszpergálószerek, például lignin-szulfitlúgok, metü-ceüulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon, és csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauríl-szulfát. Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták a felsorolt hordozókon kívül még adalékokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, továbbá keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. is tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk még csúszást elősegítő szerként magnézium-sztearátot, nátríum-lauril-szulfátot és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziónál a hatóanyagot a fenti segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel is elegyíthat jük. Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatait megfelelő folyékony hordozók alkalmazásával állítjuk elő. Általában előnyös intravénás adagolásnál 0,001- 1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kb. dózis alkalmazása megfelelő eredmény eléréséhez. Orális adagolásnál a dózis 0,01-20 mg/testtömeg kb, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg. Adott esetben el kell térni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától és az egyén gyógyzserhez való viszonyulásától függően, valamint a formálástól, az adagolás időpontjától és intervallumától függően. Bizonyos esetekben kevesebb mennyiség is elég, mint a minimálisként megadott mennyiség, más esetekben viszonyt ezt a mennyiséget túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet az egyszeri adagot többszöri adagra szétosztani naponta. Előállítási példák 1. példa 1- (4-Fluor-fenil)-4-metil-pent-l-én-3-on (16) képletü vegyidet 198,4 g (1,6 mól) frissen desztillált 4-fluor-benzaldehidhez és 137,6 g (1,6 mól) metü-izopropü-ketonhoz 300 ml metanolban 75 ml 15%-os kálilúgot csepegtetünk, és egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml ecetsavval semlegesítjük, 1 liter vizet adunk hozzá és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 198,6 g (65%) sárga olaj. FP.: 103 'C/0,3 mbar. ^-NMR (CDCI3): ö 1,2 (d, 6H, CH3), 2,9 (szeptett, 1H, CH-(CH3)2). 6,8 (d, 1H, olefin-H), 7,1 (m, 2H, aromások-H), 7,6 (m, 3H, aromások-H+olefin-H). 2. példa 2- (4-Fluor-fenil)-5-metil-l-fenil-hexán-l,4-d ion (17) képletü vegyület 10,2 g (0,21 mól) nátriuíh-cianid 500 ml dimetilformamiddal készített elegyéhez 35 'C hőmérsékleten 110 g (1,04 mól) frissen desztillált benzaldehid 500 ml dimetü-formamiddal készített oldatát csepegtetjük 30 percen belül, és további 5 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 1,5 óra alatt 150 g 1. példa szerinti (0,78 mól) 1 -(4-fluor-fenü)-4-metü-pent-1 -én-3-on 500 ml dimetü-formamiddal készített elegyét csepegtetjük hozzá és 1 óra hosszat keverjük még, ezalatt a hőmérsékletet állandóan 35 ‘C-on tartjuk, 1,5 liter vízzel elegyítve 4x500 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 800 ml 0,01 mól kénsavval, 800 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 1,5 liter vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva magas vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 167 g (72%) színtelen olaj Fp.: 165 *C (0,1 mbar), az anyag lassan megmerevedik. Op.: 54-55 "C ^-NMR (CDCI3): 81,08 (d, 3H, CH3), 1,12 (d, 3H, CH3), 2,65 (szeptett, 1H, CH-tCH^, 2,7 (dd, 1H, - CO-CH2-CH); 3,6 (dd, 1H, -CO-CH2-CH), 5,12 (dd, 1H, H-C-C6H4-F), 6,95 (m, 2H, aromások-H), 7,23 (m, 2H, aromások-H), 7,4 (m, 3H, aromások-H), 7,95 (m, 2H, aromások-H). 3. példa 3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fenil-pirrol (18) képletü vegyület 80 g (0,27 mól) 2. példa szerinti anyaghoz és 96 g (1,63 mól) izopropil-aminhoz 300 ml toluolban 10 *C- on hozzácsepegtetjük 56 g (0,29 mól) titán-tetraklorid 200 ml toluollal készített oldatát és 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután Kieselguhr-on leszűrjük, forró toluollal mossuk, a szerves fázist vízzel 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A toluol lepárlása után a maradékot petroléterből átkristályosít juk. Kitermelés: 51 g színtelen kristály Op.: 147 *C. 4. példa 3-(4-Fluor-fenil)~4-fomül-l,5-diizopropil-2- fenil-pirrol (19) képletü vegyület 38,6 g (0,12 mól) 3. példa szerinti vegyület 140 g (1,92 mól) dimetü-formamiddal készített szuszpenziójához óvatosan 11 g (0,12 mól) foszforoxi-kloridot csepegtetünk, 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percig 60 ’C hőmérsékleten, amíg minden fel nem oldódik. Ezután 1 liter hideg 0,1 m nátronlúgra öntjük az elegyet, hozzáadunk még 150 ml 1 m nátronlúgot, és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük (pH- 7). 4x250 ml düdór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 300 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Kristálykásává bepároljuk, amelyből etanolból többszöri kristályosítással 35 g (85%) sárgás kristály keletkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
