203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 722 B 2 Op.: 197 ’C. 5. példa 1 -[3-(4-Fluor-fenil)-l, 5-diizopropil-2-fenilpirrol-4-il]-2-mro-etén (20) képletű vegyület 18.1 g(51,8 mmól)4. példa szerinti vegyűletet 140g nitro-metánban elkeverünk 0,53 g (8,83 nunól) 1,2- diamino-etánnal 1,5 óra hosszat 75 *C hőmérsékleten. Lehűtés után leszívatjuk, és petroléterrel mossuk. Kitermelés: 19,8 g (97%) sárga kristályok. Op.: 256 *C (diklór-metánból és petroléterből kristályosítva) ‘H-NMR (CDCI3): 81,45 (d, 6H, C-izopropü-CH3), 1.6 (d, 6H, N-izopropü-CH3), 3,6 (szeptett, 1H, C-izopropü-H), 4,9 (szeptett, 1H, N-izopropil-H), 6,5 (d, 1H, olefin-H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H), 8,4 (d, 1H, olefin-H). 6. példa N-(2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fe -nil-pirrol-4-il]-etil}-hidroxilamn (21) képiéül vegyület 19.1 ml (0,19 mól) 1 mólos bór-hidrogénsav tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ‘C hőmérsékleten argonáramban 30 g (76,5 mmól) 5. példa szerinti vegyület 200 ml meleg tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, még hozzáadunk 0,5 g (13,2 mmól) nátrium-bórhidridet, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután óvatosan hozzácsepegtetünk 180 ml hidegvizet, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 10 ml 6 n nátronlúggal a pH-t 13-ra állítjuk, háromszor extraháljuk egyenként200 ml etflacetáttal és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 500 g Kieselgél (230-400 mesh) oszlopon kromatografáljuk, eluálószerkén tdiklór-metánt, diklórmetán és metanol 10:1 arányú elegyét és diklór-metán, metanol és koncentrált ammónia 100:10:1 arányú elegyét használjuk. Addig eluáljuk, amíg a legalacsonyabb Rf értékű főtermék ki nem lép. Kitermelés: 13,5g (46%) színtelen kristályos anyag. Op.: 192 *C (diklór-metán és metanol elegyéből kristályosítva). >H-NMR (CDa3): 8 1,4 (m, 12H, izopropü-CH3), 2.7 m, 4H, CHj). 3.4 (szeptett, 1H, N-izopropü-H), 4,9 (b, 2H), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H). 7 * * * * * * * * 7. példa N{2-[3-(4-Fluor-fenil)-l, 5-diizopropil-2-/enil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-tercier-butoxi-karbonil-2-hidroxi-propil)-hidroxil-amn (22) képletű vegyület 0,9 g (2,37 mól) 6. példa szerinti vegyűletet 0,37 g (2,37 nunól) 3,4-epoxi-vajsav-tercier-butü-észterrel együtt feloldunk 30 ml vízmentes etanolban, és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer lepárlása után 230-400 mesh méretű, 50 g Kieselgéllel töltött 1,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és petroléter és etU-acetát 5:1 arányú elegy ével eluáljuk. 0,9 g színtelen habot kapunk. ‘H-NMR (Cöa3): 61,45 (s, 9H, t-butü); 2,3 (d, 2H, CH2-COOR), 2,45-2,65 (m, 4H, CH2), 2,9 (m, 2H, CH2), 3,4 (m, b, 2H, C-izopropü-H és OH), 4,15 (m, 1H, H-C-OH), 4,45 (szeptett, 1H, N-izopropü-H), 4,95 (b, 1H, OH), 6,8-7,25 (m, 9H, aromások-H). 8. példa N-(2-[3-(4-Fluor-fenil)-l,5-diizopropil-2-fe -nil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxil-amn-hidroklond (23. képletű vegyület 1,25 g (2,32 mmól) 7. példa szerinti vegyület 70 ml 1 n sósavval készített elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt. Bepárlás után foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 1,17 g (98%) enyhén színezett hab. Rf- 0,4 (kloroform-metanol (2:1) Kieselgélen) ^-NMR (CDC13): 8 1,4 (m, 12H, izopropü-CH3), 2,35 (m, 2H, CH^, 2,8-3,2 (m, 6H, CH^, 3,4 (m, 1H, C-izopropü-H), 4,45 (m, 1H, N-izopropilH), 3,9-5,2 (b, OH,NH, (HO)-CH). 9. példa l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2-/enilpirrol (24) képletű vegyület 8,2 g (27,5 mmól) 2. példa szerinti vegyület 25 ml 50%-os vizes etü-aminnal készített forrásban lévő elegyéhez annyi etanolt adunk, hogy tiszta oldat keletkezzen, és 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt leszívatjuk, a maradékot víz és kloroform között kirázzuk, a szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra pároljuk, és így 4,5 g (53%) színtelen kristályt kapunk. Op.:110‘C. ‘H-NMR (CDCl3): 8 1,1 (t, 3H, CH3), 1,35 (d, 6H, izopropil-CH3), 3,0 (szeptett, 1H, izopropilH), 3,85 (q, 2H, CH2). 6.15 (s, 1H, 4-H), 6,7-7,4 (m, 9H, aromások-H). 10. példa N-{2-[l-Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2- fenil-pirrol-4-ilJ-etil}-N-(3-tercier-butoxi-karbo nil-l-hidroxi-propil)-hidroxilamin (25) képletű vegyület A vegyűletet a 4-7. példák analógiájára a 9. példa szerinti vegyületből állítjuk elő színtelen hab formájában. JH-NMR (CDC13): 81,1 (t, 3H, CH2-CH3), 1,45 (m. 15H, izopropü-CH3 és tercier-butü-CH3), 2,35 (d, 2H, CHz-COOR), 2,55-2,9 (m, 6H, CH^, 3,2 (m, 1H, izopropü-H), 3,9 (q, 2H, CH2-CH3), 4,15 (m, 1H, (HO)CH), 6,8-7,3 (m, 9H, aromások-H). 11. példa N-{2-[1 -Etil-3-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-2- fenil-pirrol-4-il]-etil}-N-(3-karboxi-2-hidroxipropil)-hidroxH-amn-hidroklorid (26) képletű vegyület A vegyűletet a 8. példa analógiájára a 10. példa sze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
