203721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-halogén-etil)-3-alkoxi-karbonil-2-pirrol-ecet-sav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 721 B 2 aceton-dikarbonsav-dipropil-észter, aceton-dikarbonsav-di(izopropü)-észter, aceton-dikarbonsav-di(terc-butil)-észtervagy aceton-dikarbonsav-dihexil-észter, így az alábbi termékeket kapjuk: 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropü-észter, 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(terc-butil)-észter, 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dikarbonsav-dihexil-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di (izopropil)-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di (terc-butü)-észter, 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dihexil-észter. 2. példa 3-(2-Bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása — b) eljárásváltozat A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetüésztert egy keverőt tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór-metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 *C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz extraktorban 20 ml víz gyűlik össze. A 3-(2-hidroxi-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsavdimetü-észter oldatát 0 °C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietü-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonü-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 'C-ra emelkedik. A közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonü-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 "C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson, 50 'C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszjlfonü-etüamino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93%. A mezüénamint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és halogén-enaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint vagy pedig a H. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk. 156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfonil-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtővel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük, amíg a mezüát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 'C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 0 'C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel, majd 150 ml só-oldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs desztillálókészülékben csökkentett nyomáson, 50 'C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3-(2- bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-ész tért kapunk sárga olaj alakjában, amely gyorsan sárga anyaggá szilárdul. Anyers terméket ötször 750 ml forró hexánnal extrahálva és hexánból átkristályosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2-bróm-etüamino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2%. Az NMR-spektrum (CDC13) szerint a Z7E izomerek aránya 19:1 és a CDC13 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a Z/E izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el. B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással, azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklórmetán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etil-amino)-2- pentén-dikarbonsav-dietü-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható. C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítiumbromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2- klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert állítunk elő. D) A 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)-alkil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtereket kapjuk. 3. példa N-(2-Bróm-etü)-3-metoxi-karbonü-2-pirrol-ecetsav-metil-észter előállítása A) 42,2 g (214 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietilacetált egy 100 ml-es, háromnyakú, mechanikai keverővei, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk. Ezután 4,0 ml, (36 mmól) bróm-hidrogénsav 16 ml vízzel készített 9 mólos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatva forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, így a 2-brómacetaldehid oldatát kapjuk. 41,0 g (500 mmól) nátrium-acetátot adunk a 2- bróm-acetaldehid oldatához és 5 percig forraljuk, ekkor az oldat pH-ja 6. A lombikot hideg csapvizes für-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
