203715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-izomertől mentes transz-krizantémsav optikai izomerjeinek elválasztására optikailag aktív segédanyagok felhasználása nélkül
1 HU 203 715 B 2 Találmányunk tárgya új eljárás cisz-izomertől mentes transz-2,2-dimetil-3-(2-metü-propenü)-ciklopropán -karbonsav (továbbiakban transz krizantémsav) nagy optikai tisztaságú enantiomerjeinek előállítására az enantiomerek egy-egy aránytól eltérő összetételű keverékeiből kiindulva, optikailag aktív segédanyag felhasználása nélkül. A transz-krizantémsav észterei fontos növényvédőszerek. Az lR-transz-krizantémsav a természetes piretroidok alkotórésze. Ipari szintézisek során legtöbbször az R- és S-izomerek keveréke keletkezik, melyből az lR-enantiomert optikailag aktív bázisokkal, diasztereomer sóképzéssel különítik el. Ilyen rezolválási eljárásokat ismertetnek a 3 842 125 lajstromszámú amerikai szabadalom, valamint a 158 498 lajstromszámú magyar szabadalom, amelyben az optikailag aktív segédanyag D(-)- vagy L(+)-terc- l-p-nitrofenil- 2-dimetü-aminopropán-l,3-diol, az 1 178 423 és a 2 008 589 lajstromszámú angol szabadalmak, amelyekben az optikaüag aktív segédanyag kinin. A rezolválásokkal egy lépésben nem kapják meg az optikailag tiszta enantiomereket, hanem valamüyen, egy-egy aránytól eltérő összetételű keverékéhez (enantiomer-keverék) jutnak Ezek további tisztítását az eredetileg alkalmazott optikaüag aktív bázissal, vagy annak antipódjával történő újrarezolválással, többszöri újrarezolválással, vagy a kristályos diasztereomer sók átkristályosításával oldják meg. Ez viszont drága rezolválószerek többszöri felhasználását igényli, így azok vesztesége is nagy. További hátránya ezen eljárásoknak, hogy az enantiomer-keverékek tisztításakor visszamaradó kis optikai tisztaságú frakcióknak a rezolválásba történő visszavételét nem oldják meg. Ezért ezek veszteségként jelentkeznek, vagy a racemizálandó anyag mennyiségét növelik és így igen költségessé teszik az eljárásokat. A 188 335 lajstromszámú magyar szabadalom rácéin transz-krizantémsav, illetve racém cisz-transzkrizantémsav elegyének rezolválását ismertetik, melyben rezolválóágensként (+), vagy (-)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazint alkalmaznak. Az eljárás során kristályosítással transz-izomereket dúsítunk fel. Tapasztalataink szerint azonban a kis optikai tisztaságú kizárólag transz-izomert tartalmazó enantiomer-keveréket a 188.355 sz. magyar szabadalom szerinti módon nem lehet enantiomerekre bontani. Ezért célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely optikailag aktív segédanyag felhasználása nélkül lehetővé teszi cisz-izomertől mentes transz-krizantémsav enantiomerkeverékből a tiszta optikai izomerek előállítását és a racém hányad regenerálását. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, miszerint a transz-krizantémsav bármely, önmagában ismert módon előállított enantiomer-keverékei alkalmas körülmények között egy közel racém, vagy racém, kristályos, valamint egy, - az eredetinél nagyobb optikai tisztaságú - folyékony frakcióra bonthatók. Nem volt előre látható és ezért újszerű az a megállapításuk, miszerint 3-5%-os, vagy ennél nagyobb optikai tisztaságú transz-krizantémsav enantiomer-keverékek szerves oldószerrel készült tömény oldataiból - 10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten kikristályosodik a racém hányad, míg az optikaüag tisztább frakció oldatban marad és így szűréssel elkülöníthető. A kristályé -ész újrarezolválásra alkalmas minőségű racemát, míg az oldatból kapott optikaüag aktív anyaggal és az eljárást egyszer, vagy többször megismételve az enantiomer-keverék optikai tisztatságát tovább növelhetjük. Megállapítottuk továbbá, hogyha a cisz-izomertől mentes transz-krizantémsav enantiomer-keverék optikai tisztasága 40%-os, vagy ennél nagyobb, akkor az anyagot alkalmas hőmérsékleten, előnyösen +15- 35 °C közötti hőmérsékleten tartva a keverékből kikristályosodik a magasabb olvadáspontú, racémhoz közelálló Összetételű hányad, míg a nagy optikai tisztaságú enantiomer, melynek olvadáspontja alacsonyabb, olvadékként folyékony fázisban marad és így a két frakció egymástól szűréssel elválasztható. Az olvadékfázis optikai tisztaságát az elválasztás hőmérsékletének változtatásával szabályozhatjuk. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a a) 3-40%-os optikai tisztaságú cisz-izomertől mentes enantiomer-keveréket -10 'C és +30 °C közötti hőmérsékleten szerves oldószerrel keverjük, a keletkezett kristályos racém transz-krizantémsavat elkülönítjük, az optikailag aktív hányadot a folyadékony fázisból kinyerjük, szükséges esetben a folyékony fázissal az eljárást egyszer, vagy többször megismételjük, vagy a b) 40%, vagy ennél nagyobb optikai tisztaságú ciszizomertől mentes enantiomer-keveréket +15 °C és +35’C közötti hőmérsékleten tartjuk, a nagy optikai tisztaságú olvadékot a kisebb optikai tisztaságú kristályos frakciótól elkülönítjük, szükség esetén az elválasztást az olvadékból kiindulva egyszer, vagy többször megismételjük, a szilárd kristályos frakciót az a) eljárásváltozat szerint kezeljük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 3-40%-os optikai tisztaságú cisz-izomertől mentes enantiomer-keveréket az optikai tisztaságtól függő mennyiségű, az anyag tömegére számított 0.1-1.5-szeres mennyiségű szerves oldószerrel kevertetjük. Szerves oldószerként alifás ketont, előnyösen acetont, etil-metü-ketont, vagy 1 -3 szénatomszámú alifás alkoholt használunk. Az oldatból kristályosán kiváló racém krizantémsavat szűréssel különítjük el. A szűrletből előnyösen bepárlással nyerjük ki az optikaüag aktív transz-krizantémsavat, melynek optikai tisztaságát szükséges esetben az eljárás megismétlésével növeljük. Ha az a) eljárás során kapott frakció, vagy az eredeti kiindulási anyag optikai tisztasága 40% feletti, akkor szerves oldószer alkalmazása nélkül előnyösen 18 'C és 35 °C közötti hőmérsékleten megolvasztjuk az enantiomerkeveréket és a kristályos, közel racém kiszűrjük, a nagy optikai tisztaságú frakciót olvadékként kapjuk meg. A kis optikai tisztaságú hányadból a már leírt úton, oldószeres elválasztással kaphatjuk meg ismét a kristályos racém és a nagyobb optikai tisztaságú folyékony fázisú frakciót. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
