203661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diabetes mellitus kezelésére alkalmas, a vérglükóz szintet csökkentő, hatóanyagként telítetlen zsírsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 661 B 2 kollagén-bioszintézist, és ugyancsak fokozzák az endotélium sejt szaporodását. A 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok, különösen a PGE3 fő hatása a 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok hatásának szuppresszálása. A 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok prekurzorja az arachidonsav, (Z)-5,8,ll,14-eikoza-tetraénsav. A dihomo-gamma-linolénsav (DHLA) az 1-sorozatba tartozó prosztaglandinok prekurzorja, és mint említettük, az EPA és DHA a 3-sorozatba tartozó prosztaglandinok megfelelő elővegyülete. Mint láthattuk, az EPA és DHA hatékony prekurzor a PGE3 prosztaglandin-szintézis során, mely a 2- sorozatba tartozó prosztaglandinokat szuppresszálja. Ezenkívül az EPA és/vagy DHA verseng az arachidonsawal ugyanabban az enzimrendszerben, és ezáltal gátolja a 2-sorozatba tartozó prosztaglandinok bioszintézisét. Ezen gátlás hatására megnövekszik a PGEj : PGE2 arány. A találmány tárgya eljárás diabetes kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti célkitűzést úgy valósítjuk meg, hogy a diabetesben szenvedő betegnek hatékony mennyiségű, halolajból és halolaj-hidrolizátumból nyert szabad zsírsavakat adunk. Ugyan az előre látható volt, hogy bármely olyan gyógyszeradagolás, mely a PGE2 termelését befolyásolja, ugyancsak befolyással lesz a diabetes lefolyására, ugyanakkor igen meglepő volt, hogy igen nagy különbség van halolajban levő, természetesen előforduló trigliceridek, illetve azok szabad zsírsav formájának hatásában. Az EPA és DHA diabetesre gyakorolt hatása nagy valószínűséggel inkább a leukotrién-metabolizmusra gyakorolt hatásukon, illetve a prosztaglandin-metabolizmusra gyakorolt hatásukon alapszik Az arachidonsavat a fő enzimrendszerek metabolizálják a szervezetben, ahol leukotriének keletkeznek. Az egyik rendszerben a ciklo-oxigenáz arachidonsavat metabolizál, prosztaglandinok előállítására. Egy másik rendszerben az arachidonsawal kompetál az EPA és DHA a ciklo-oxigenáz metabolizmus úton, és előtérbe kerül a PGE3 keletkezése a PGE2-I1ÖZ képest. Hasonló kompetíció lép fel az 5-lipo-oxigenáz metabolizmus úton, melynek során inkább az 5-sorba tartozó leukotriének keletkeznek a 4-sorba tartozók helyett. A leukotrién B4 és D4 a hasnyálmirigy patológiás elváltozásával van kapcsolatban, mely az 5-sorba tartozó leukotriénekkel ellenhatásban van. Ez a különbség arra vezethető vissza, hogy a trigliceridek, még akkor is, ha azokat a pankreáz lipáz teljes mértékben hidrolizálja, röviddel a bél falán történő áthatolás után újraésztereződnek, és ismét trigliceriddé alakulnak. Mint triglicerid, ezek a vegyületek a testet körülvevő zsírrétegbe hatolnak be. Ily módon kevés zsírsav válik biológiailag hozzáférhetővé. Ugyanakkor, a szabad zsírsavak könnyen abszorbeálódnak, és a szérumalbuminhoz konjugálódnak; ezáltal hozzáférhetővé válnak és kompé tálnak az arachidonsawal a szervezet különböző helyein. A diabetes mellitust a találmány szerint úgy kezelhetjük, hogy a diabetesben szenvedő betegeknek az EPA vagy DHA szabad zsírsavakat, vagy azok elegyeit adjuk. Ezeket a szabad zsírsavakat hidrolizált halolajokból nyerjük. Bár a halolajból történő extrakció után ezek a savak általában 35% EPA/65% DHA arányban vannak jelen, a savak bármely egymáshoz viszonyított arányban adagolhatok. A terápiás vagy megelőző hatáshoz szükséges szabad zsírsavak dózisa természetesen változik az adagolás formájától és a kezelt beteg állapotának súlyosságától, általában azonban napi 0,5 gramm, előnyösen 1,5-5 gramm dózist alkalmazunk. Ez a dózis átlagos, 70 kg-os felnőtt férfira vonatkozik, és más betegek esetén általában a kezelendő személy tömegétől függ, azaz körülbelül 20-40 mg/kg. Az EPA és/vagy DHA nemcsak szabad zsírsavként adagolható, hanem alkalmazható gyógyászatiig elfogadható sójaként is. Előnyös sók a nátrium- és káliumsók, vagy bármely más, gyógyászatiig elfogadható szilárd só, és ezek alkalmasak orálisan adagolható tabletták előállítására. Bár a találmány szerinti szabad zsírsavakat előnyösen orálisan adagoljuk, mivel ez a rutinszerű adagolás legáltalánosabb formája, adagolhatok a szabad zsírsavak bármely más, alkalmas módszerrel is, amennyiben az abszorpcióhoz vezet, például parenterálisan, azaz szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán, rektálisan, vaginálisan vagy topikálisan, például bőrkenőcs vagy oldat formájában. A szabad zsírsavak adagolhatok önmagukban is, azonban előnyösen gyógyászati készítményt alkalmazunk. Ezek a készítmények, melyek állatgyógyászati és humán alkalmazásra egyaránt megfelelőek, a szabad zsírsavakat tartalmazzák egy vagy több, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben más, terápiás hatóanyaggal együtt, bár más, telítetlen zsírsavakat nem célszerű a készítményhez keverni. A hordozóanyagok alapvető kritériuma, hogy gyógyászatiig elfogadhatók legyenek, azaz ne reagáljanak a készítmény többi komponensével, és ne legyenek károsak a kezelt személyre. A készítmények többek között orális, rektális, vaginális, inhalációs vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás) készítmények lehetnek. Előnyösek az orális adagolásra szolgáló készítmények, például tabletták vagy kapszulák. A találmány szerinti szabad zsírsavakat úgy is adagolhatjuk, hogy a vajat és/vagy közönséges margarint speciális margarinnal helyettesítjük, például olyan emulziós típusú margarinnal, melybe annyi hatóanyagot keverünk, hogy normál alkalmazás mellett a kezelt személy a kívánt mennyiségű kombinációt kapja. Ugyancsak készíthetők főzőolajok és zsírok is olyan módon formálva, hogy megfelelő mennyiségű, találmány szerinti készítményt tartalmazzanak. Az EPA-t és DHA-t halolajból, például csukamájolajból nyerjük. A szabad zsírsavakat úgy állítjuk elő, hogy először az olaj alapanyagban a triglicerideket enyhe körülmé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
