203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B vákuumban 50 °C-on megszárítjuk, így CY-A/X-III kristályokat kapunk tiszta formában. Op.: 192 °C. Részecskeméret: 3-15 pm. A kristályszerkezet megegyezik a fentiekkel, a röntgendiffrakciós adatokat a in. táblázatban foglaltuk össze, és a 4. ábrán ábrázoltuk. Ismételt kísérletek azt mutatják, hogy a kristály méretét a magképzés hőmérséklete és a kristálynövekedés sebessége inkább befolyásolja, mint az eljárás időtartama. így 75 °C-on végzett magképzéssel, és folyamatos kristályosítással ugyanazon a hőmérsékleten, körülbelül 50 pjn átlagos részecskeméretű kristályokat kapunk. 3. példa Orális alkalmazásra szánt galenikus forma előállítása 3.1 Zselatinba kapszulázott készítmény I 20 tömeg%, az 1. példa szerinti módon előállított CY-A/X-IH kristályok Gelucire 44/14 termékkel készült szuszpenzióját emelt hőmérsékleten, kolloid malomban 0,5-10 pm részecskeméretűre őriünk. 250 mg őrölt szuszpenziót 2 méretű kemény zselatin kapszulába töltünk, így mindegyik 50 mg ciklosporint tartalmaz hatóanyagként. 3.2 Zselatinba kapszulázott készítmény II Az 1. példa szerinti módon előállított C-A/X-M kristályokat kolloid malomban 0,5-20 pm részecskeméretűre őriünk. 50 mg őrölt terméket bensőségesen összekeverünk 200 g Cremophore EL termékkel, és 2 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük, így mindegyik 50 mg ciklosporint tartalmaz hatóanyagként. 4. példa Topikális alkalmazásra szánt galenikus formák előállítása 4.1 Gél készítmény I Az 1. példa szerinti módon előállított CY-A/X- 1H kristályokat légsugár őrlő berendezésben mikronizáljuk. A maximálisan 60-70 pm részecskeméretű, 2-10 pm átlagos részecskeméretű mikronizált termékeket egyesítjük, és szokásos módon összekeverjük az alábbi táblázatban összefoglalt komponensekkel, így 10 tömeg% ciklosporint tartalmazó vizes gélt kapunk, amely topikális alkalmazásra, például pszoriázis kezelésére alkalmas. 17 Komponens Tömeg% a) Ciklosporin (mikronizált (CY-A/X-ffl) 10,0 b) Poliakrilsav (Carbopol 934P) 0,5 c) NaOH-oldat (5%) 3,0 d) Metil-paraben 0,07 e) Propü-paraben 0,03 f) víz (farmakológiai tisztaságú) 100%-ig 4.2 Gél készítmény II 18 Komponens Tömeg% A kompozíció B a) Ciklosporin (mikronizált CY-A/X-EQ) 10,0 1,0 b) Polietüén-glikol 300 30,0 30,0 c) Labrafil M 2130 CS 1,0 1,0 d) Carbopol 934 P 1,0 1,0 e) 50%-os NaOH 6,0 6,0 f) Metil-paraben 0,07 0,07 g) Propü-paraben 0,03 0,03 h) farmakológiai tisztaságú víz 51,9 60,9 Az a) komponenst a 4.1 példa szerinti módon készítjük. A c), f) és g) komponenseket b) komponensben oldjuk melegítés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot ezután a vízben diszpergáljuk. Hozzáadjuk a d) komponenst, és az egészet homogenizáljuk. Ezután hozzáadjuk az a) komponenst, ismét homogenizáljuk. Ezután hozzáadjuk az e) komponenst, semlegesítjük, keverjük, és a kapott gélt összenyomható tubusba töltjük topikális alkalmazás céljára, például pszoriázis kezelésére. 4.3 Kenőcs készítmény Komponens Tömeg% A B kompozíció a) Ciklosporin (mikronizált CY-A/X-ID) 1,0 10,0 b) Amberchol CAB 2,0 2,0 c) Folyékony paraffin 42,0 37,5 d) Fehér petrolátum 55,0 50,5 100,0% 100,0% Az a) komponenst a 4.1 példa szerint készítjük. A b), c) és d) komponenst összeolvasztjuk, keverjük, és körülbelül 30 °C-on hozzáadjuk az a) komponenst, és a részecskéket egy homogenizátorban eloszlatjuk. A kapott kenőcsöt lehűtjük, és összenyomható tubusba töltjük topikális alkalmazás céljára, például pszoriázis kezelésére. 4.4 Krém készítmény Komponens Tömeg% a) Ciklosporin (mikronizált CY-A/X-m) 1,0 b)Poliszorbát60 5,0 c) Cetüsztearil-alkohol 10,0 d) Glicerü 85% 10,0 e) Fehér petrolátum 24,0 f) Metil-paraben 0,07 g) Propü-paraben h) víz (farmakológiai 0,03 tisztaságú) 49,0 100,0% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
