203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B mikronizáljuk vagy őröljük, például 0,5-10 pjn részecskeméretre). A kapott szuszpenziót injekciós ampullákba töltjük parenterális adagoláshoz vagy sebbe történő injektáláshoz pszoriázis kezelésére, például depo-hatás biztosítására. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 2. példa szerinti módon előállított, 5-15 pm szemcseméretű, sterü körülmények között készített CY-A/X-m terméket alkalmazunk. 5.2 Injektálható készítmény, például ízületbe történő injektáláshoz ízületbe történő injektálásra alkalmas készítményt a következő komponensekből készítünk: 21 Komponens Tömeg% A kompozíció a) Ciklosporin (CY-A/X-III) b) nátrium-karboximetil-10,0-cellulóz 10,0 c) Na-EDTA 2,0 d) injekciós tisztaságú víz 1,0 ml-ig B kompozíció a) Ciklosporin (CY-A/X-III) 10,0 b) Poliszorbát 80 0,1 c) Citromsav 2,0 d) Injekciós tisztaságú víz 1,0 ml-ig A készítményt szokásos módszerekkel sterü körülmények között készítjük, a) komponensként a 2. példa szerinti módon steril körülmények között előállított, nem aprított, 3-15 jxm szemcseméretű mikrokristályokat alkalmazunk. A kapott készítményt sterü körülmények között ampullákba töltjük, ízületbe történő injektáláshoz, például reumás ízületi gyulladás kezeléséhez. A készítmények előnyeit klinikai és állatkísérletekkel mutatjuk be. A készítmények különös hasznosságát dermális alkalmazáskor, például pszoriázis vagy dermatózis kezelésében a következő teszt igazolja. Allergiás kontakt dermatitis tengerimalacon (DTH-teszt) Tengerimalacokat (Hartley, hím, 400-500 g testtömeg) szentzitivizálunk 50 pl 2%-os acetonos-olívaolajos (1:1) dinitro-fluor-benzol (DNFB) oldattal a jobb fül belső oldalán. Hét nap múlva az állatokat újra kezeljük 20 pl 0,5%-os acetonos-olívaolajos (4:1) DNFB oldattal a leborotvált, bal és jobb oldali horpasz megjelölt területén. Ez a második kezelés allergiás gyulladást okoz, a bőr kipirosodásával és sejtes beszűrődésével (duzzanattal). A jobboldali horpasz DNFB-vel kezelt területére spatulával 200- 250 mg teszt-kompozíciót viszünk fel. A baloldali horpaszt kontrollként hasonlóképpen, placeboval kezeljük. A kompozíció és a placebo alkalmazását a kezelés után 20 perccel, 8,24,32 és 48 órával végezzük. Az alkalmazás helyén a bőr duzzanatát minden kezelés előtt és az utolsó kezelés után 8 órával megmérjük úgy, hogy a bőrt egy ráncba összefogjuk, és megmérjük annak vastagságát. A pirosodás vagy gyulladás fokát szintén meghatározzuk, vizuálisan, egy U-tól 4-ig terjedő skálán osztályozva. A tesztkészítmény gyulladásos választ megelőző hatékonyságát a placeboval történt kezelés helyén kapott eredményekkel végzett összehasonlítással határozzuk meg. Az említett kísérletben a 4.1 és 4.5 példa szerinti, 0,1 tömeg% ciklosporint CY-A/X-HI formában tartalmazó készítményekkel végzett kezelés eredményét placeboval és topikálisan alkalmazott 0,1 %os ismert orális ciklosporin-oldattal összehasonlítva az I., n. és m. ábrán szemléltetjük. (A kísérletben 0,1%-os CY-A/X-IH oldatot alkalmazunk, tekintettel nagy érzékenységére. A teszt-készítményeket a 4.1 és 4.5 példa szerint készítjük, a ciklosporinkomponens 0,1 g-ra csökkentésével, ennek eüensúlyozására a 4.1 példa szerinti készítményben 9,9 g vizet, a 4.5 példa szerinti készítményben pedig 9,9 g polietilén-glikolt adagolunk.) Az ábrákon a bőrvastagságot az idő függvényében ábrázoljuk. Az 1. ábrán 0,1 tömeg%-os ismert orális ciklosporin-oldatot hasonlítunk össze placeboval. A placebohoz képest csekély, nem szignifikáns eltérés mutatkozik az orális oldat javára. A 2. és 3. ábrán a 0,1 tömeg%-os, 4.1 és 4.5 példa szerint készített, ciklosporint tartalmazó készítményt hasonlítjuk össze placeboval. Mindkét esetben jelentős csökkenés mutatkozik a bőrduzzanatban a placebohoz képest, már az első kezelésnél és végig a kezelés folyamán. A találmány szerinti készítmények hasznosságát klinikai kísérletek is igazolják, amelyeket a következőképpen végeztünk: Klinikai kísérlet: pszoriázis kezelése topikális (dermális) készítménnyel A kísérletet véletlenszerű, placeboval ellenőrzött, kétszeresen vak vizsgálattal végezzük. Minden beteg aktív kompozíciót és placebot (csak hordozóanyag) kap két szimmetrikus seben párhuzamosan. Az aktív és a placebo készítmények helyét a jobb és baloldali sebekben véletlenszerűen határozzuk meg. A 18-70 éves, férfi- illetve változás kora utáni, illetve sebészi úton sterilizált vagy orális fogamzásgátlót szedő és negatív terhességi próbát mutató nőbetegeket 12-24 fős csoportokba osztjuk. Kísérleti kritériumok: a) írásos beleegyezés, b) klinikaüag meghatározott, stabil, krónikus plackpszoriázis, legalább két közepes-súlyos kétoldali szimmetrikus seb, 4-25 cm2 felülettel és 5 sőlyossági fokkal a 0-tól 9-ig terjedő skálán. A skála fokozatai a 0-tól (legkevésbé súlyos) 3-ig (legsúlyosabb) terjedő értékekből adódnak össze a három paraméterre vonatkozóan: bőrpír, pikkelyesedés, bőrvastagodás. A sebeknek összehasonlítóaknak kell lenniük a beteg két oldalán (azaz nem térhetnek el több mint 20%-kai súlyosságban és területben). Kizáró kritériumok: a) bármüyen orvosi körülmény, amely a vizsgálatvezető szerint befolyásolhatja a kísérletet. b) Szisztemikus pszoriázis terápia (PUVA, metotrexát, szteroidok, retinoidok, ciklosporin) a kísérlet előtti 2 hónapon belül. c) Specifikus topikális kezelés — kivéve indiffe-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
