203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203563B letek szerkezetét jellemzi az a korlátozás, hogy A, B, C, D, E és F egyidejűleg nem jelenthet egy (II) általános képletű L-aminosavból származó csoportot, amelyben R egy aminosav (e) képletű csoport nélküli részét (egységét) jelenti; ugyanis az (I) általános képletű vegyületeket felépítő aminosavaknak legalább egyike a-N-alkü-aminosav vagy D-aminosav. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben a felépítő aminosavcsoportoknak legalább egyike valamilyen a-N-alkü-aminosav vagy D-aminosav, mentesek a fentiekben említett dinorf in és származékai lényeges hátrányaitól, amennyiben ez utóbbiak intravénás befecskendezéssel adagolva nem váltanak ki fájdalomcsillapító hatást, mert a vérben nem stabüisak. A találmány szerinti vegyületek in vivo stabüitása nagy, és így a gyakorlatban felhasználható igen értékes fájdalomcsillapító szerek. Abból a célból, hogy a találmány megértését elősegítsük, az alábbiakban típusos példákat adunk meg a találmány szerinti vegyületekre, ez azonban semmiféle korlátozást nem jelent. CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 CKfeTyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-Arg-NHCH2CH3 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu-NH2 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Glu- ArgNH2 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(0)-Arg-CH3Arg-DLeu-Arg-NH2 Tyr-Sar-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu-NH2 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu- NH(CH2)5CH3 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-terc-Leu-Arg-CH3Arg- D-UU-NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-CH3Leu-Arg-Arg-DLeu-NH2 Tyr-D-Ser-Gly- Phe-Ser-Arg-CH3Arg-D-Leu- NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu- Arg-NH2 CH3Tyr-Gly-Gly-D- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu- NH2 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg—Arg-D-Leu- OH CH3Tyr-Gly-Gly-Phe(p-N02)-Leu-Arg-CH3A rg-D-Leu-Arg-NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly- CKbPhe-Leu-Arg-Arg-DLeu-NH2 CH3Tyr-Gle-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-OH CKfeTyr-D-Ala-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu- NH2 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg-D-Leu- NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Phe(p-N02)- Leu-Arg-Arg-DLeu-NH2 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe(p-N02)-Leu-Arg-CH3A rg-D-Leu-NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe- Leu-CH3Arg-Arg-DLeu-NH2 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-NHCH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-NH2 3 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe- Leu-Arg-Arg-D-Leu- OCH2CH3 CH3Ty-rGly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-NHCH2C H(CH3)CH2CH3 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe- Leu-Arg-Arg-D-Leu- NH2 Tyr-D-Ala-Gly-CH3Phe -Met(0)-Arg-Arg-DAsp-OH CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-CH3A la-OH CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-Ile- OH CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-OH CH3Tyr-Gly-Gly -Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DGlu-OH CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-CH3l le-OH CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-ß- Ala-OH CH3Tyr-Gly-Gly -Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-Asp-OH CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-Phe-OH CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3Arg-DLeu-Arg-D-Glu-OH. az (I) általános képletű peptideket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő kívánt esetben védett aminosavakat kondenzáljuk, adott esetben a Cys-csoportokat tartalmazó vegyületeket oxidáljuk, majd a kapott védett (I) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon farmakológiai szempontból alkalmas sójává alakítjuk. A találmány szerinti peptidek bármüyen általánosan alkalmazott eljárással előállíthatok. A védőcsoportot tartalmazó peptidek a szokásos folyadék fázisos vagy szilárd eljárással szintetizálhatók. Általában előnyös az aminosavak oldalláncában jelen lévő funkciós csoport védelme. Az összes védőcsoportokat az utolsó lépésben távolít juk el. A funkciós csoportok védésére (az aminosavak oldalláncában) az összes eddig közölt védőcsoportok felhasználhatók. E védőcsoportokra példaként megemlítjük a tozü (Tos)-, nitro-(NC>2)-, benzil- (Bzl)-, terc-butü(But)-, benzil-oxi-karbonil- (Z)- és terc-butoxi-karbonil (BOC)-csoportot. Az aminosavak a-helyzetű aminocsoportjainak védelmére bármelyik eddig ismertetett védőcsoport alkalmazható. A védőcsoportokat kombinált módon, előnyösen úgy választjuk, hogy az a-aminocsoportok védelmére használt csoportokat szelektíven el tudjuk távolítani az oldalláncokban lévő funkciós csoportok védőcsoportjainak a károsodása nélkül. így például, ha az a-amino-csoport védelmére terc-butoxi-karbonil-csoportot használunk, akkor az oldalláncban lévő funkciós csoportot előnyösen benzil- vagy benzü-oxi-karbonil-csoporttal védhetjük; ha az a-amino-csoportot benzü-oxikarbonü-csoporttal védjük, akkor viszont előnyös az oldalláncban lévő funkciós csoport védelmére a terc-butü- vagy terc-butoxi-karbonü-csoport használata. Ha a peptid N-terminális a Tyr aminocso-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
