203562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid diolok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 562 A 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok—ahol A hidrogénatomot hidroxil- vagy trifluor-acetoxicsoportot, X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, de A hidrogénatom jelentése esetén X jelentése is hidrogénatom, R hidrogénatomot, benzoil- vagy egy 1-8 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és a — kötésvonal egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl, — előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. A találmányunk szerinti új, (I) általános képletű A14-l 6a, 17-dihidroxi-pregnán-származékok értékes gyulladáscsökkentő hatást mutatnak, így részben gyógyászati készítmények hatóanyagaként, részben más, ugyancsak gyógyászati hatással rendelkező szteroidszármazékok előállítására használhatók fel. A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Ezek előnyös képviselői a fluor- és a klóratom. Az 1 -8 szénatomos alkanoü-csoport meghatározás a formü-, az acetü-, a propionü-, valamint a különféle butirü-, valerü-, hexánod-, heptánoüvagy oktánoü-csoportok valamelyikét jelenti. Az acücsoport megjelölés a fenti 1-8 szénatomos alkanoilcsoportokon kívül a benzoü-csoportot is felöleli. A 2- 4 szénatomos alkánsavakon az ecetsavat, a propionsavat és a n- és i-vajsavat értjük. A leírásban és az igénypontokban alkálifémen a lítium, a nátrium és a kálium fémet, illetve ezek kationját, és az utóbbival analóg módon viselkedő ammonium kationt értjük. Az alkálifémek előnyös képviselője a nátrium és a kálium. Alkáliföidfémen a magnézium, a kalcium, a stroncium és a bárium egyikét értjük. Ismeretes [L. Fieser, M. Fieser: Steroids, 650. oldal, Reinhold, Publ. Co. 1967.], hogy 1949-ben sikeresen gyógyították kortizonnal a reumás artritiszben szenvedő betegségeket. A kortizonnal, illetve hidrokortizonnal széles körben végzett gyógykezelések rövidesen kimutatták, hogy a természetes kortikoszteroidok a kívánatos gyulladáscsökkentő hatás mellett számos nem kívánatos mellékhatással rendelkeznek. (Só-vízháztartási zavarok, víz retenció, oszteoporózis, gyógyult gyomorfekélyek kiú julása stb.). Ezen mellékhatások kiküszöbölésére és a kívánt gyulladáscsökkentő hatás fokozására több módosítást hajtottak végre a kortizon és a hidrokortizon szerkezetén. Ennek a kutatási iránynak eredménye például a Prednizolon, a Triamcinolon, a Dexamethason, a Huocinolon-acetonid, valamint az új 3-klór-pregnán származékok (182 775. sz. magyar szabadalmi leírás). Ezen hatóanyagok szerepe a korszerű terápiában a mai napig sem csökkent. Az ismerteknél kedvezőbb hatású származékok szintézisére irányuló munkánk során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, új A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok kedvező gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, illetve más igen nagy hatású gyulladáscsökkentő kortikoidok előállításához kiindulási anyagul szolgálhatnak. A találmány szerinti új, (I) általános képletű A14- 16a,17-dihidroxi-pregnán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű pregnán-származékot — ahol A,Xésa—kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R jelentése a fenti hidrogénatom kivételével — 2-4 szénatomos alkánsavas közegben víz és adott esetben aceton jelenlétében egy alkálifémvagy alkáliföldfém-permanganáttal oxidálunk, majd a kapott R helyén acü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű, A14-16a,17-dihidroxi-pregnánszármazékokat — ahol A, Yés a — kötésvonal jelentése a fentiekben megadott — kívánt esetben R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására elszappanosít juk. A találmány szerinti eljárás során a A16-os kettőskötést tartalmazó (II) általános képletű vegyületekben egy reakció folyamatban megy végbe a hidroxil-csopor tok belépése a 16a-és 17-helyzetekbeésaA14-kettőskötés kialakulása. A folyamat meglepő, mert a telítetlen kötéseknek permanganáttal történő oxidációjával foglalkozó elméleti irodalom üyen átalakulást nem ismertet. A szakirodalom egyetlen helyén, a J. Chem. Soc., 55,4383. oldalán ismertetnek hasonló átalakulást. Ott a 3 ß-acetoxi-pregna-5,16-dién-20-on oxidációjával foglalkoznak és megállapítják, hogy az oxidáció során a 3ß-acetoxi-16a,17a-dihidroxi-pregna-6- én-20-on mellett, egy mellékreakció során annak 14,15-dehidro-származéka is keletkezik. Utóbbi melléktermék kis kitermeléssel keletkezik, vele a cikkben többet nem foglalkoznak. A találmány szerinti eljárást célszerűen oly módon hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagként használt (II) általános képletű pregnán-származékot előnyösen ecetsav és aceton elegyében vagy jégecetben oldjuk, és előző esetben 0 *C alatti hőmérsékleten (célszerűen - 20 -25 ’C-on), utóbbi esetben +10 'C körüli hőmérsékleten az oldathoz vizes kálium-permanganát-oldatot adagolunk. A vizes kálium-permanganát-oldatot a szteroidra számolva 0,8-1,0-szeres mólfeleslegben használjuk. A reakció az alkalmazott kiindulási anyagtól függően 5 perctől 30 percig terjedő időt vesz igénybe. Ezalatt az idő alatt az elegy hőmérsékletét fenti értékeken tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízre öntjük. Ekkor az R helyén 1-8 szénatomos alkanoü- vagy benzoil-csoportot tartalmazó, (0 általános képletű A14-16a,17-dihidroxipregnán-származékok kiválnak a reakcióelegyből. A kapott, R helyén 1-8 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű A14-16a, 17-dihidroxi-pregnán-származékokat úgy szappanosíthatjuk el, hogy valamely protikus oldószerben, például metanolban oldjuk és vizes alkálifémkarbonáttal, illetve célszerűen vizes perklórsawal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű A14-16ot,17-dihidroxi-pregnán-szánnazékok értékes glukokortikoid hatással rendelkeznek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
