203561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
számított: C:6U4,H:4,68,N: 12,17%, talált: C: 61,35, H: 4,62, N: 12,25%. d lépés: JV6,N6-bisz-benzoü-9-(5,,5’,6\6,-tetradehidro-5\6’-didezoxi-2\3’-0-izopropilid6n-ß -D-ribohexofuranozü)-9-H-purin-6-amin 8 mmól litum-düzopropflamid 120 ml tetrahidrofuránban késziiólt -70 *C-ra hirtelen lehűtött oldatához cseppenként, N6,N6-bisz-benzoü-2’,3 ’-O-izopropüiden-9-(6-kl6r-5,6-didezoxi-ß- D-ribohex-5-enofuranozü)-9-H-purin-6-amin 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet -70 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a vizes elegyet düdór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, s a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot szüikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként 2/1 összetételű hexán/etü-acetát elegyet alkalmazva. ílymódon 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk habszerű anyag formájában. MS: (Cl) MH+- 510. e lépés: 9-(5’,5’,6’,6’-tetradehidro-5’,6’-didezoxi- 2',3'-0-izopropilidén- ß- D-ribo-hexofuranoziI)-9- H-purin-6-amn 800 mg (1,6 mmól) N6,N6-bisz-benzoü-9- (5\5\6\6,-tetrahidro-5\6,-didezoxi-2\3’-0-izoprop ilid6n-ß-D-ribo-hexafuranozil)-9H-purin-6-amin 10 ml metanolos és 10 ml koncentrált vizes ammóniás keverékét egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként etü-acetátot alkalmazva. A tisztított cím szerinti vegyületet hexán/etü-acetátból átkristályosítjuk, így 170 mgfehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 210-211 *C. Elemanalízis eredmények a C14H15N505 összegképletre: számított: C: 55,81, H: 5,02, N: 23,24%, talált: C: 55,65, H: 5,03, N: 22,98%. MS: (Cl) MH+- 302. / lépés: 9-(5’,5\6’,6 ’-tetradehidro-5 ’, 6 ’-didezoxi$-D-ribo-hexofuranozil)-9-H-purin-6-amin 270 mg 9-(5\5\6\6,-tetradehidro-5\6’-didezoxi- 2’,3 ’-O-izopropüiden-ß- D-ribo-hexafuranozü)-9-H- purin-6-amin 30-30 ml víz és hangyasav elegyében készült oldatát 50 ”C-os olajfürdőn, nitrogén atmoszférában, 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítva 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szüárd anyag formájában. Olvadáspont: 213-214‘C. Elemanalízis eredmények aC11H1 jN503.3/4 H2O képletre: számított: C: 48,08, H: 4,58, N: 25,49%, talált: C: 48,43, H: 4,52, N: 25,12%. MS: (Cl) MH+- 262. Az olyan (I) általános képletű aristeromicin/adenozin származékot, ahol Rj jelentése ciano-csoport, az irodalomból közismert módszerekkel állíthatjuk elő. 1 HU Egy általános szintézisutat mutat be a B reakcióvázlat: B reakcióvázlat (IV) a lépés (EX) b lépés (X) c lépés (XI) d lépés (XII) Az a lépésben a (IV) általános képletű aldehid-származékot, amelyben a megfelelő amino- és hidroxücsoportok az A reakcióvázlatban ismertetettel analóg módon védve vannak, átalakítjuk a (EX) általános képletű oxim-származékká. Ebben a reakcióban előnyös reagens az O-benzü-hidroxü-amin, amely az O-benziloximot eredményezi. A (EV) általános képletű aldehid-származékot a szabad oximmá hidroxüamin hidrokloridos reakcióval alakíthatjuk át. Ezt követően a b lépésben a (EX) általános képletű oxim-származékot a (X) általános képletű ciano-származékká alakítjuk át, valamilyen megfelelő bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal végzett reakcióval. Ha a szabad oximból indulunk ki, előnyös reagens a tozüklorid, valamüyen megfelelő bázisban. A c és d lépésekben az amino- és hidroxil blokkoló csoportokat az A reakcióvázlat e és f lépéseiben ismertetettel analóg módon távolíthatjuk el. AzRj helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) képletű aristeromycin/adenozin származékot úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 5’-savat vagy a megfelelő észtert (ahol a reakcióképes hidroxü-, amino- vagy hidroxü-amino-csoportok az A reakcióvázlat a lépésében leírtak szerint blokkolva vannak) valamüyen ismert módon 5’-karboxamiddá alakítjuk. Ezt az 5’karboxamidot ezután dehidratáljuk a kívánt nitrillé, például foszforpentoxidos, foszforü-klorid/piridines vagy triklór-metU-klórformiátos reakcióval. Ezt követően a védőcsoportokat az A reakcióvázlat e és f lépéseiben ismertetettek szerint eltávolítjuk. Az alább következő példa a B reakcióvázlatot U- lusztrálja anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk. 2. példa 9-( ß-D-4 - ciano-ribofuranozil)-9-H-purin-6- anún a lépés: N6,N6-bisz-benzoü-5’-dezoxi-r,3’-0-izopropüidén-adenozin-5’-karboxaldehid-0-benzüoxim Az 1. példában leírtak szerint eljárva N6,N6-biszbenzoü-2’,3’-0-izopropüidén-adenozin-5’-aldehidet állítunk elő. 2,6 g (3,7 mmól) Uyen adenozin-aldehid- Származékot és 0,85 g (4 mmól) O-benzil-hidroxüamint 50 ml etanolban összekeverünk és olajfürdőn 68 *C-on addig melegítjük, amíg a reakció le nem játszódik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szüikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként etü-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet hab formában kapjuk meg. b lépés: A?6JN6-bisz-benzoü-9-(2’,3’-0-izopropüidén- ß-O-4 ’-ciano-ribofuranozü)-9-H-purin-6-amin 618 mg (1 mmól) N6,N6-bisz-benzoü-5’-dezoxi- 2’,3 ’-O-izopropüidön-ß- ribofuranü-nitrü)-9-H-purin-6-amin védőcsoportjait. A kapott cím szerinti ve-561 B 2 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
