203561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 561 B 2 gyűletet metanolból átkristályosítjuk. Op.: 209,5-21 TG Az (I) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti aD reakcióvázlat is. Ez a módszer az adenozil bázis és ribozil molekularészek kűlön-kűlön történő előállítását, majd a molekularészek kondenzációját írja le. D reakcióvázlat (XV) a lépés (XVI) b lépés (XVII) (xvn)+(xvni)c lépés (vi) A (XV) általános képletű acetilén ribozil-származékokat valamilyen, az irodalomból ismert szokásos módszerrel állítjuk elő. Például, ezeket a vegyületeket a megfelelő ribozü-származékokból az A reakcióvázlatban ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő. A megfelelő kiindulási anyagok rendelkezésre állnak. Ezeket a (XV) általános képletű származékokat az a) lépésben valamilyen savval, így például ecetsavval hidrolizáljuk. A (XVI) általános képletű hidrolizált származékokat a b) lépésben a megfelelő ecetsavészterekké alakítjuk piridines ecetsavanhidriddel való reagáltatással. A (XVm) általános képletű adenin-származékokat szintén az irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (XVII) általános képletű ecetsavésztert a (XVm) általános képletű megfelelő adenin-származékkal egy fúziós reakcióval, vagy kondenzációs reakcióval kondenzáltathatjuk, bisz-trimetil-szüil-acetamid és valamilyen Lewis sav, így trimetil-szilil-trifluor-metánszuifonát jelenlétében. Az Rj helyén ciano-csoportot viselő vegyületeket a D reakcióvázlatban ismertetettel analóg módszerekkel is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek betegeknek effektiv gátló mennyiségben beadva AdoMet-függő transzmetileződés gátló hatásúak. Az „effektiv gátló mennyiség” olyan mennyiséget jelent, amely egyszeri vagy többszöri dózisban beadva gátolja az AdoMet-ffiggő transzmetileződési aktivitást. A leírásban használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokat, tehát emlősöket, így kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket, lovakat, juhokat, valamint embereket is jelent. Az (I) általános képletű vegyületek a feltételezések szerint úgy fejtik ld AdoMet-függő transzmetüeződés gátló hatásukat, hogy gátolják az AdoHcy hidrolázt, ezáltal megemelkedik az AdoHcy szöveti szintje, amely viszont létrehozza az AdoMet-függő transzmetüeződés feedback gátlását. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy különféle betegségi állapotokat, így bizonyos daganatos betegségi állapotokat és vírusfertőzéseket igen nagy AdoMet-függő transzmetileződési aktivitás jellemez. Az itt használt „igen nagy” kifejezés olyan aktivitásszintet jelent, amely a betegség progrediálódását eredményezi. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bizonyos igen nagy AdoMet-függő transzmetileződési aktivitással jellemzett daganatos betegségi állapotok kezelésére. A „daganatos betegségi állapot” kifejezés itt olyan abnormális állapotot vagy helyzetet jelent, amelyet gyorsan burjánzó sejtszaporodás vagy daganat jellemez. Azon daganatos betegségek, amelyek kezelésében az (I) általános képletű vegyületek különösen hatásosak, például az olyan leukémiák, mint az akut limfoblasztikus, krónikus limf oblasztikus, akut myoblasztikus és krónikus myoblasztikus leukémiák; bizonyos daganatok, így például a méhnyak, nyelőcső, gyomor, vékonybél, vastagbél és tüdő daganatok, szarkómák, így például öszteoma, csontszarkoma, lipoma, liposzarkoma, hemangioma és hemangioszarkoma; melanomák, ideértve az amelanotikus és melanotikus melanomákat; valamint a vegyes típusú daganatok, mint például a karcinoszarkoma, lymfoid szöveti típusú, follikularis retikulum, sejtszarkoma és a Hodgkins kór. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos daganatellenes mennyisége az a mennyiség, amely egyszeres vagy többszörös dózisban beadva hatásos a daganat növekedésének befolyásolásában vagy a beteg túlélési idejének megnövekedésében. Az itt használt daganat „növekedés befolyásolása” kifejezés a daganat és az áttételek növekedésének lassulását, a növekedés megállítását jelenti és nem jelent egy totális daganat eltűnést. A találmány szerinti eljárással előállított (I) vegyületek hatásosak bizonyos, fokozott AdoMet-függő transzmetileződési aktivitással jellemzett vírusfertőzéses állapotok kezelésében is. Az itt használt „vírusfertőzés" kifejezés olyan abnormális helyzetet vagy állapotot jelent, amely a sejtek vírusos transzformációját, vírusreplikációt és burjánzást jelent. A találmány szerinti hatóanyagok különösen a következő vírusok esetében hatásosak, retrovírusok, így például a HTLV-I, HTLV-II, humán immunhiányt okozó vírusok, HTLV-IH (AIDS-vírus) és hasonlók; RNA vírusok, így például az A B és C típusú influenza vírusok, mumpsz, kanyaró, náthavírus, dengue, rubeola, veszettség vírus, hepatitis a vírus, encephalitis vírus és hasonlók; DNA vírusok, így például a herpeszvírus, a himlő, papillomavirus, hepatitis B vírus és hasonlók. Hatásos vírusellenes mennyiségnek tekintjük az (I) általános képletű vegyületek azon mennyiségét, amely hatásos a vírus befolyásolásában. A vírus befolyásolása a sejtek vírusos transzformációjának vagy a vírus replikációnak és vírusburjánzásnak lassulását, megállítását jelenti és nem jelenti a vírus totális eltávolítását. Az effektiv dózist az orvos határozza meg, számos faktor, így a kezelendő beteg, annak mérete, kora és általános egészségi állapota, a szóban forgó betegség, annak komolysága, a beteg szervezetének a kezelésre való reagálása, a szóban forgó hatóanyag, a beadás módja, a beadott készítmény biológiai hasznosítható5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
