203561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 561 B mantiloxikarbonil-, fenü-tiokarbonü- és trifenü-metil-csoport. Előnyösen a di-benzoil-származékok alkalmazása, amelyek a blokkolatlan vegyűlet és benzoil-klorid reakciójával keletkeznek. A b lépésben a (Hl) általános képletű, megfelelően védett 5’-hidroxil-szánnazékot a (IV) általános képletű megfelelő aldehiddé oxidáljuk. Előnyös oxidálószer a diciklohexil-karbodiimid, metil-foszfonsav vagy diklórecetsav és dimetil-szulfoxid. A (IV) általános képletű aldehidet adott esetben ismert módokon olyan származékká alakíthatjuk, amely megkönnyíti a vegyűlet kezelését vagy tisztítását Például az 5’,5’-(N’-difenil-etilén-diamin származékot Ranganathan és társai módszerével /J. Org. Chem. 39,290 (1974)/ állíthatjuk elő. A c lépésben az (V) általános képletű vinil-kloridszármazékot állítjuk elő oly módon, hogy valamilyen (IV) általános képletű aldehidet klórmetil-trifenilfoszfónium-ldoriddal vagy valamilyen hasonló alkilezőszerrel reagáltatunk. Előnyös a klórmetü-trifenüfoszfónium-klorid alkalmazása. A d lépésben az (V) általános képletű viml-kloridszármazékot dehidrohalogénezzük, így előállítjuk a (VI) általános képletű etinfl-származékot. A dehidrohalogénezés előnyös reagense a lítium-diizopropilamid. Az e lépésben valamilyen szokásosan alkalmazható módszerrel eltávolítjuk az amino védőcsoportokat. Például, a benzoil amino védőcsoportokat ammóniás hidrolízissel távolíthatjuk el. Az/ lépésben a hidroxil védőcsoportokat távolítjuk el valamilyen megfelelő ismert eljárás segítségével. Például a 2’,3 ’-O-izopropilidén a (VII) általános képletű vegyületet trifluorecetsawal reagáltat juk. Az A reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhető vegyületek. Az alább következő példa az A reakcióvázlat szerinti eljárást szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk. 1. példa 9-(5',5’,6’,6’-tetradehidro-5,,6’-didezoxi- ß -D-ribohexofuranozil)-9-H-purin-6-amin a lépés: N6benzoil-2\3 ’-O-izopropilidén-adenozin Adenozint 2’,3’-acetonid-származékává alakítunk, majd benzoüezéssel N6-benzofl-származékká alakítjuk Smrt és társai [Coll. Czech. Chem. Comm. 29,224 (1964)] módszere szerint eljárva. b lépés: V6Jsí6-bisz-benzoil-5’-dezoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5’,5’-(N,N’-difenU-ctilén-diamino)-aden ozin Ranganathan és társai /J, Org. Chem. 39, 290 (1974)/ módszere szerint eljárva N6-benzoü-2\3’-0- izopropüidén-5’,5,-(N,N,-difenU-etüén-diamin)-ade nozinná. Ennek a vegyületnek 2,96 g-jához, amelyet 10 ml piridinben oldunk és jégfürdőn lehűtünk, 1,15 ml (9,9 mmól) benzofl-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és jeges vízre öntjük. A terméket 100 ml kloroformmal extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot forgó bepárlóban bepároljuk és toluolt adunk hozzá. A vákuumos bepárlást megismételjük és 4,07 g sárga habot kapunk. A kapott terméket átfolyatjuk egy 40 mm . 10 cm-es szilikagél oszlopon, a gyorsfolyadékkromatográfiát 4% etü-acetát/96% dildór-metán eluenssel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárlás után sárga olajat kapunk. Ezt az olajat etanolban feloldjuk és háromszor bepárolva szüárd anyagot kapunk. Ezt a szüárd anyagot 50 ml etanollal trituráljuk és szűrjük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így 2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 135-138 *C. NMR (CDa3,90 MHz): 51,30 (3H. s), 1,50 (3H, s). 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J-2), 5,65 (1H, d, J-2), 6,1 (1H, s), 6,3-7,8 (1H, m), 8,40 (1H, s). b lépés folytatása: V6,N6-bisz-benzoü-2*,3 ’-O- izopropüidén-adenozin-5’-aldehid 2,64 g (3,73 mmól) N6,N6—bisz-benzoü-5’-dezoxi- 2\3’-0-izopropüidén-5\5’-(N,N’-difenü-etüén-dia mino)-adenozin 370 ml diklór-metánban készült oldatához 0 ’C-on 1,56 g (8,2 mmól) 180 ml acetonban oldott p-toluol-szulfonsav monohidrátot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük és szűrjük. A szűrletet forgó bepárlóban bepároljuk és a maradékot 200 ml diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így habot kapunk a hab 2,10 g-ját 200 ml benzolban feloldjuk és egy óra hosszat melegítjük egy Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert elpárologtatjuk, így 2,06 g cím szerinti vegyületet kapunk. (NMR spektruma bizonyítja, hogy a termék több mint 80%-a aldehid). NMR (CDC13,90 MHz): 81,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,65 (1H, s), 5,3 (1H, d, J-7), 5,45 (1H, széles d, J-7), 6,2 (1H, s), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s). 8,45 (fő) és 8,55 (1H együtt, két s), 9,3 (1H, s, CHO). c lépés: A?6,N6-bisz-benzoil-2\3,-0-izopropilidén- 9-(6’-ld0r-5’,6’-didezoxi-ß -0-ribohex-5’-enofuranozü)-9-H-purin-6-amin 20 ml lítium-diizopropilamid 500 ml tetrahidrofuránban (TKF) készült oldatához, amelyet hirtelen lehűtünk -30 ‘C-ra, 6,8 g (20 mmól) klórmetü-trifenüfoszfónium-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 0 ‘C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Ezután hirtelen lehűtjük az oldatot - 70 ’C-ra és cseppenként 6,5 g (13 mmól) 101 ml tetrahidrofuránban oldott N6*N6-bisz-benzoü-2\3’-0- izopropüidén-adenozin-5’-aldehid oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet -70 ‘C-on keverjük 2 óra hosszat, majd víz/diklór-metán elegybe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot szüikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként 1,5/1 összetételű hexán/etü-acetát oldatot használva: ílymódon 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. MS:(CI)MH+-546 Elemanalízis eredmények a C28H24C1NJ05 . 1/3 CH3C/0/0C2H5 összegképletre: 2 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 3
