203561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 561 B 2 A találmány tárgya eljárás új adenozin-származékok előállítására, amely vegyületek S-adenozü-L-homociszterin hidroláz inhibitorok, s így vírus elleni és daganatellenes szerként használatosak. Az S-adenozü-L-metionin (AdoMet) függő transzmetilezési reakciók számtalan olyan biológiai folyamatban vesznek részt, amely folyamatok a vírusok szaporodásával és replikációjával, a sejtek vírusos transzformációjával, daganatos sejtek szaporodásával, valamint az olyan folyamatokkal, mint a chemotaxis és kiválasztás, kapcsolatosak. /P. M. Ueland, Pharm, Reviews, 34,223 (1982)/. Általában, ezeket a transzmetüezési reakciókat különféle transzmetüázok katalizálják, amelyek metü-donor szubsztrátként AdoMet-et használnak számos olyan metil-akceptor szubsztrát metüezésében, mint amilyenek a katecholok; a norepinephrin; hisztamin; szerotonin; triptamin; membrán foszfolipidek; bizonyos proteinek, lizü-, arginil-, hisztidü-, aszpartil-, glutamü- és karboxil-csoportjai; tRNA és mRNA; valamint DNA. Ezek a különféle transzmetüázok melléktermékként termelik az S-adenozin-L-homociszteint (AdoHcy) az AdoMet metil-csoportjának megfelelő metü-akceptor szubsztráthoz való átvitelekor. Az AdoHcy az AdoMet-függő transzmetüezési reakciók erőteljes feedback inhibitora. A transzmetüázok ezen feedback inhibícióját az AdoHcy-nek az S- adenozü-L-homocisztein hidroláz által végzett biodegradációja szabályozza, amely az AdoHcy szöveti szintjeinek homeosztatikus kontrolját biztosítja. Az S-adenozil-L-homocisztein hidrolázt a szakemberek általában fontosnak tartják az AdoHcy szöveti szintjeinek szabályozójaként és ezáltal az AdoMet-függő transzmetüezési reakciók aktivitásának szabályozójaként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek S-adenozü-L-homocisztein hidroláz inhibitorok, így ezek a vegyületek gátolják az AdoHcy természetesen bekövetkező biodegradációját, s ez az adoHcy magasabb szöveti szintjeit eredményezi. A magasabb AdoHcy szintek viszont a különféle víruszszaporodással és replikációval, a sejtek vírusok okozta transzformációjával, daganatos sejtek szaporodásával kapcsolatos biológiai folyamatokkal, valamint chemotaxissal és kiválasztással kapcsolatos AdoMet-függő transzmetüezési reakciók endogén feedback inhibícióját hozzák létre. Ezért a találmány szerinti vegyületek ezen biológiai folyamatok inhibitoraiként használhatók, s mint üyenek, vírusfertőzések okozta patológiás folyamatok és daganatos betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás új acetüén és ciano aristeromycin/adenozin származékok előállítására, amely vegyületek S-adenozü-L-homocisztein hidroláz inhibitorok és víruseüenes, valamint daganatellenes szerként használatosak. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új vegyületek — ahol V jelentése oxigén, Rj jelentése etinü-vagy ciano-csoport, A2 jelentése hidroxü-csoport, Y2 és Yj jelentése nitrogénatom, Q jelentése -NH2, — valamint gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós sóik előáüítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, nevezetesen az AdoMet-függő transzmetüezési reakciók inhibitorai, s ezért alkalmasak daganatos betegségek és vírusfertőzések kezelésére. Az általános képletekben használt „nitrogénatom" kifejezés háromértékű nitrogénatomot jelent, amely két gyökhöz kapcsolódik. Az „etinü" kifejezés - C = CH képletű csoportot, a „ciano” kifejezés pedig -C sNképletű csoportot jelent. Az (I) általános képletű aristeromicin/adenozin származékokat ismert módokon áüíthat juk elő. A találmány szerinti eljárás során egy (XX) képletű vegyületet savval kezelünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. Az R, helyén etinü-csoportot viselő (I) általános képletű vegyület előáüításának általános szintézisé tját mutatja be az alábbiul reakcióvázlai a lépés b lépés c lépés d lépés (II) m ÓV) (V) elépés flépés (vi) (vh) (vm) Az a lépésben a (II) képletű kiindulási vegyület reaktív hidroxü-csoportját az 5’-hidroxü-csoport kivételével valamüyen irodalomban ismert standard blokkolószerekkel blokkoljuk. Ezek a blokkoló csoportok például közönséges amino-védőcsoportok. Az A reakcióvázlatban az O8, A^8 és Q8 a megfelelő blokkoló csoportokkal védett 3’-hidroxü, A2 és Q csoportokat jelentik. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember feladata. Általában olyan amino vagy hidroxü védőcsoportokat célszerű választani, amelyek jól megvédik az amino- vagy hidroxü-csoportokat a következő reakciólépések alatt és amelyek könnyen a kívánt terméket nem károsító módon eltávolíthatók. Megfelelő hidroxü védőcsoportok az 1-6 szénatomos alkü-, tetrahidropiranü-, metoxi-metü-, metoxietoxi-metü-, t-butü-, benzü- és trifenü-metü-csoportok. Az 1-6 szénatomos alkü kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklikus telített szénhidrogén gyököket jelent. A 3’-hidroxü-csoport az A2 (A2- hidroxü-csoport jelentése esetén) előnyös blokkoló csoportjai a 2\3’-0-izopropilidén (a blokkolatlan vegyület és aceton reakciójakor keletkezik) és alkoxi-metilidén (a blokkolatlan vegyület a trialkü-oformiáttal való reakciójakor keletkezik). Megfelelő amino-védőcsoportok a benzoü-, formil, acetü-, trifluor-acetü-, ftalü-, tozü-, benzolszulfonü, benzüoxikarbonü-, szubsztituált-benzüoxikarbonü(például p-klór-, p-bróm-, p-nitro-, p-metoxi-, o-klór-, 2,4-diklór- és 2,6-diklór-származékok), t-butüoxikarbonü-(Boc), t-amUoxikarbonil-, izopropüoxikarbonü, 2-(p-bifenü)-izopropüoxikarbonü-, aüüoxikarbonü-, ciklopentüoxikarbonU-, ciklohexüoxikarbonü-, ada-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
