203557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogéncsoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képzett komplexeit tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
1 HU 203 557 B 2 tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le. Ezekben az irodalmakban sem utalnak azonban a Vin csoporthoz tartozó fémkomplexekre, vagy, hogy ezek a vegyületek cvitotoxikus vagy bármilyen más gyógyászati hatással rendelkeznének. Nem valamennyi (I) általános képlet alá eső vegyület hozzáférhető. így például a /NiCl(di-fosz)2/ + Cl" nem szintetizálható (lásd R. Marassi és A Dei, Inorg, Chim.Acta, 6,314/1972/). Megfigyeltük továbbá, hogy bizonyos kombinációk nem fordulnak elő a koordinációs kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló okoknál fogva, például hogyha a fém palládium(II) és az anion CT, akkor 4-koordináció keletkezik, ésXt ésX2 nem fordul elő. Ha az anion Br‘, akkor IX és 1Y (5-ös koordináció), és ha az anion jód(T), akkor 2X fordul elő és Y nem (6-os koordináció), ha az anion C104", akkor X nem fordul elő és 2Y van (4-es koordináció). A szakember számára ezek a lehetőségek azonban világosak. A találmány különösen olyan (I) általános kcpletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol Dj-D2-foszfor; A jelentése (CH2)2 vagy cisz-CH-CH; Xj - X^ jelentése egyidejűleg halogénatom vagy nitrát, ha mind a kettő jelen van, vagy Xj + X2 együtt peroxo csoportot képez; Y ha jelen van, akkor jelentése halogenid, nitrát, perklorát; n értéke 0,1 vagy 2; M jelentése Fe(ü), Fe(III), Co(ü), Rh(I), Rh(IÜ), Ir(I), Ir(HI), Ni(H) vagy Pd(jl), feltéve, hogyha M= Fe(íl), Dj-D2- foszfor, A- cisz-CH-CH, Xj + X2- halogén és Y- tetrahaloferrát(HI) és továbbá feltéve, hogy M jelentése Co(II), D,- D2- foszfor, A- - (CH2)2- vagy cisz-CH-CH-, Xj- halogénatom vagy nitrátcsoport, n- 1 és Y- halogenid, nitrát vagy perklorát vagy n- 2 és Y- perklorát, továbbá feltéve, hogy M- Rh(I) vagy Ir (I), D j - D2- f oszf or, A- (CH2)2- vagy cisz-CH-CH-, n-1, Y- klorid, nitrát, perklorát vagy Xj- brőm vagy jód és n- 0; továbbá feltéve, hogyha M- Rh(HI) vagy ír (HI), D t- D2- foszfor, A- -(CH2)2- vagy cisz-CH-CH-, Xj-Xjj-halogén, n-1 és Y-halogenid, nitrát, perklorát; és feltéve továbbá, hogy M= Pd(H), Dj- D2- foszfor vagy A- (CH2)2- vagy cisz- CH-CH-, Xj - X2« jód és n- 0, vagy X j - bróm, n- L és Y- bromid, nitrát vagy n- 2 és Y- klorid, nitrát, perklorát. A fenti hatóanyagok ismert módon könnyen előállíthatók. A szükséges kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból hozzáférhető. Az l,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt a következőkben difosznak nevezzük, és a cisz-l,2-bisz(difenil-foszfino)-etilént pedig dppennek. A kobalt(H) komplexek előállításához 2 mól ekvivalens megfelelő ligandumot l mól ekvivalens kobalt(H) sóval reagáltatunk, amelyet úgy választunk meg, hogy a kívánt kovalens kötésű szervetlen X csoportot és az Y anionokat kapjuk; a reakciókat etanolban hajtjuk végre, reflux hőmérsékleten (Xj - X2- halogenid) vagy acetonban végezzük szobahőmérsékleten (például XY- nitrát és Y 2 perklorát). A ródium(I) komplexek előállítására a szakember számára számos módszer ismert. így például először a kiindulási anyagot, azaz a (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién) ródium(I)acetü-acetonátot állítjuk elő (cisz,cisz- 1,5-ciklooktadién)-klór-ródium(I)dimérből, acetüacetonból és kálium-hidroxidból dietil-éterben - 70 ’C-től szobahőmérséldetig terjedő hőmérsékleten, és ebből a termékből 1 mól ekvivalenst reagáltathatunk 1 mól ekvivalens perklórsawal és 2 mólckvivalens megfelelő difosz vagy dppen ligandummal tetrahidrofuránban forráspont hőmérsékleten, és így Y- perklorát komplexet kapunk. A ródium(H[) és az iridium(IH) komplexek előállításához 1 mól ekvivalens ródium(in), iridium(III) halogenidet 2 mól ekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatunk etanolban reflux hőmérsékleten és ebből a reakcióból Xj= X2- Y- halogenid vegyületeket kapunk, amelyeket átalakíthatunk Xj- X2- halogén és például Y- perklorát komplexekké például oly módon, hogy feloldjuk a vegyületeket metanol és víz elegyében, majd nátrium-perklorát feleslegével kezeljük. Az iridium(I) komplexeket szakember számára ismert módon állíthatjuk elő, például 4 mólekvivalens megfelelő ligandumból (difosz vagy dppen) és 1 mól ekvivalens (cisz,cisz-l,5-ciklooktadién)-klór-iridium(I) dimcrból benzolban reflux hőmérsékleten; és az így kapott Y- klorid tartalmú vegyületet például olyan analóg vegyületekké alakíthatjuk, például ahol Y» perklorát, ha a vegyületet feloldjuk metanolban és nátrium-perklorát feleslegével kicsapjuk. Az irídium© és ródium(I) komplexeket egyaránt könnyen átalakíthatjuk a fém(III) analógokká, ahol Xj+X2 peroxocsoport, ha a levegő oxigénjével reagáltatjuk diklórmetánban szobahőmérsékletei;. A nikkel(H) komplexek előállításához 2 mól ekvivalens megfelelő ligandumot reagáltatunk 1 mól ekvivalens megfelelő nikkel(H) sóval és a reakciókat etanol és víz elegyében hajtjuk végre forrás hőmérsékletén (XY- halogén, mégpedig klórtól eltérő halogén, vagy Y- 2 nitrát), vagy acetonban szobahőmérsékleten (Y- 2 perklorát). Az Y- 2 kloriddal képezett palládiumul) komplexet úgy állíthatjuk elő, hogy a bisz(acetonitrü)-diklór-palládium(II) vegyületet 1 mól ekvivalens megfelelő ligandummal reagáltatunk visszafolyatási hőmérsékleten benzolban, majd még egy mól ekvivalens ligandummal reagáltatjuk dimetil-formamidban 80 *C-on. Ezt a vegyületet átalakíthatjuk például Y- perkloráto t tartalmazó analóg vegyülelté, mégpedig úgy, hogy feloldjuk etanol és víz elegyében, majd híg pcrklórsav feleslegével kicsapjuk vagy az Xj+X2 jodid vegyületté alakítást úgy végezzük, hogy a vegyületet feloldjuk etanol és víz elegyében, majd ezt az oldatot nátriumjodid feleslegének vízzel képezett oldatához adagoljuk szobahőmérsékleten. A találmány szerint gyógyászati készítményeket is állítunk elő, amelyek hatásos mennyiségű (I) általános képletű tumorsejt-növekedésgátló hatóanyagot és 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
