203557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogéncsoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képzett komplexeit tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
1 HU 203557 B 2 A találmány tárgya eljárás bisz/bisz-(difenil-foszfino)szénhidrogén/ és bisz/difenil-foszfino(difenü-arzéno)szénhidrogén/—vm csoporthoz tartozó fémvegyületeket tartalmazó tumorellenes gyógyszerkészítmények előállítására. Ezen vegyületek gátolják a tumorsejtek növekedését. Az új készítményekkel az ilyen tumorsejtekkel bíró gazdaállatokat kezelhetjük. A Vm csoporthoz tartozó átmeneti fémkomplexeket, különösen a diamino-platina-dikloridot és többféle rák kezelésére történő felhasználását (például here és petevezeték karcinomák) a következő irodalmi helyeken írták le: - J. J. Cleare and P. C. Hydes, Metal Ions in Biological Systems, Vol. 11.- H. Sigel Edit., Machel Dekker, New York (1980), 1-62és- S. Haghighi and CA. McAuliffe, Rev. Inorg. Chem., 5,291-351 (1981). További kutatást végeztünk a cisz-diamino-platinadiklorid alapú fémamin-komplexek tekintetében. Ezek a vegyületek számos antitumor tesztrendszerben nem mutatnak hatást egéren, vagy csak kismértékű hatással rendelkeznek a hatásos platinavegyületekhez képest. A nem nitrogén tartalmú ligand rendszerek fémkomplexeit kevéssé tanulmányozták, kivéve a későbbiekben említett foszfino-szénhidrogén csoport IB fémkomplexeket. Egyiknek sincs azonban lényeges tumorellenes hatása /S. Haghighi és CA. McAuliffe, Rév. Inorg. Chem., 3,219-351 (1981)/. A mai napig fennáll tehát az igény, hogy a rák kezelésére alkalmas új kemoterapeutikumokat találjunk. A kívánt kemoterapeutikumoknak bizonyos tumorok ellen nagyobb hatást kell kifejteni, vagy pedig a tumorok szélesebb spektruma ellen kell hatniuk. Fontos továbbá, hogy az üyen vegyületek képesek legyenek a már meglévő tumorellenes készítményekkel szemben kialakult rezisztencia letörésére. (I) általános képletű gyógyászatüag aktív vegyületeket állítottunk elő, ahol az (I) általános képletben Di_ D2” foszfor; A jelentése (CH^ vagy cisz-CH-CH; Xi-X2 jelentése egyidejűleg halogénatom vagy nitrát, ha mind a kettő jelen van, vagy Xj + X2 együtt peroxo csoportot képez; Y ha jelen van, akkor jelentése halogenid, nitrát, perklorát; n értéke 0,1 vagy 2; M jelentése Fe(H), Fe(III), Co(ü), Rh(I), Rh(III), Ir(I), ír (ül), Ni(H) vagy Pd(H). A nitrogénmentes fémkomplexek fontos tumorellenes hatást mutatnak. Meglepő jó hatással rendelkeznek a P388 limfocita leukémia és 816 melanoma ellen. Különösen a 816-os melanoma elleni nagyfokú aktivitásjelentős. A hatást különösen meglepőnek találjuk, mivel a legtöbb vegyület kationogén és a megfelelő kationogén amino-platina komplexek nem mutatnak tumorellenes hatást. Ebben a tekintetben utalunk Nelson és társai /J. Che. Soc., Dalton Trans., 1778 (1975)/ cikkére, ahol leírják a bisz/cisz-l,2-bisz(difenü-foszfino)etilén/-diklór vas(H) és a bisz-/cisz-l,2-bisz(difenü-foszfino)-etüén/-diklór-vas(III)-tetraklór-ferTát(III) vegyületeket. Sacconi és társa, az Inorg. Chem., 30,3423 (1981) irodalmi helyen a fent említett vas(ü) komplex röntgenkristályos szerkezetét írják le. Chatt és társai, J. Chem. Soc., 5504 (1961) irodalmi helyen megtalálható a bisz l,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/bróm kobalt^) bromid leírása. Sacco és társai Gazz. Chim. Ital., 93,687 (1963) számos bisz/1,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/kobalt(H) komplexet, többek között bromidot, jodidot, perklorátot és nitrátot, valamint bisz/1,2- bisz(difenü-foszfino)-etán/-nikkel(II) diperklorátot írnak le. Schmidt és társai Z. Naturforsch., 20b, 1008 (1965) a bisz/1,2-bisz(difenU-foszfino)-etán/ldór-kobalt(Q) kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc., 3274 (1964) a bisz/1,2(difenü-foszfino)-etán/ródium(I)-kloridot és perklorátját és tetrafenilborát analógokat írnak le. Arnold és társai, Chem. Phys. Lett., 19,546 (1973) a bisz/1,2-bisz(difenü-foszfino)etán/diklór-ródium(III) kloridot írják le. Hieber és társai, Chem. Bér., 99, 2607 (1966) a bisz/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/iridium(I) kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc.Chem. Comm. 589 (1966) számos bisz/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/iridium(I) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot) és bisz/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán/-peroxo-iridium(HI) perklorátot ismertetnek. Ezt az utolsó vegyületet részletesen ismertetik G. Rouschias és társai, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2531 (1974), Chatt és társai, J. Chem. Soc., 2537 (1962), és leírják a bisz/1,2- bisz(difenü-foszfino)-etán/-nikkel(II)dinitrátot és a bisz/1,2-bisz(difenü-foszfino)-etán/palládium(H)-di bromidot. Feltham és társai, J. Chem. soc., 4587 (1964) ismertetik a bisz/1,2-bisz(difenü-foszfino)etán/-palládium(II)-diperklorátot. Westland, J. Chem. Soc. A., 3060 (1965) ismertet több bisz/1,2- bisz(difenü-foszfino)-etán/-palládium(II) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot). Struck és társai, J. Med.Chem. 9,414 (1966) ismertetik az 1,2- bisz(difenü-foszfino)-etán citotoxikus hatását, ezt a vegyületet kiindulási anyagként használják számos gyógyszerkészítmény hatóanyagának előállítására és kezelésére. A fenti irodalmak közül egyikben sem történt említés a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményben történő felhasználásáról. Hill, Johnson és Mirabelli a 0 151 046. sz. európai szabadalmi bejelentésben tumorellenes gyógyszerkészítményeket és hatóanyagait írják le, mégpedig /alfaomega-bisz(diszubsztituált foszfino)-szénhidrogén/diarany(I), diarany(III), diezüst® és diréz(I) származékokat alkalmaznak. Bemers-Price, Mirabelli, Johnson és Sadler továbbá a 1 164 970. sz. európai szabadalmi bejelentésben /bisz/bisz(difenil-foszfino)-szénhidrogén/-, /bisz/bisz(dietü-foszfino)-szénhidrogén/- és bisz/(difenü-foszfino-dietü-foszfino)-szénhidrogén/, arany®, ezüst®, vagy réz® komplexeket vagy trisz/bisz(difenü-foszfino)-etán/-diréz® komplexet 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 2
