203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 anyag feloldódik. A keverést még egy óráig folytatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd feloldjuk diklór-metánban. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, melyet izopropü-alkoholból átkristályosítunk. 5,0 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 149-152 °C. 4. példa 4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pira zol[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 10,0 g 1. példa szerint előállított 7-[3 -(trifluor-metfl)fenü]-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboxamidot nitrogénáramban keverünk 120 ml, jeges fürdőn hűtött jégecettel készített szuszpenzió formájában, majd hozzáadunk részletekben 5,5 g nátrium-bórhidridet az elegyhez, majd további 80 ml jégecetet adunk hozzá. 1 órán át keverjük jeges fürdőn, az elegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük, és az oldatot szárazra pároljuk, majd hozzáadunk vizet, és a keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd tízzel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml acetonitrülel kezeljük, majd leszűrjük, és szárítjuk. 5,25 g kívánt anyagot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítva az olvadáspont 157-160 °C 5. példa 7-(3-Fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 131,5 g 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 7-(m-fluor-fenü)-pirazolo[l,5-a]pirimidm-3-karbonitrilt feloldunk 500 ml koncentrált kénsavban és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután óvatosan jeges vízre öntjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal addig mossuk, amíg a pH értéke 7 lesz, majd vízzel mosva eltávolítjuk a felesleges bázist. A kristályos anyagot vákuumban szárítjuk és 136,3 g kívánt terméket kapunk sárga kristályok formájában. Op.: 247-249 °C. 6. példa 7-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid Az 5. példa szerint előállított 136,3 g 7-(3-fluor-fenü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot 1 liter jégecetben szobahőmérsékleten keverünk, majd részletekben nitrogénáramban hozzáadunk 83,6 g nátrium-ciano-bórhidridet. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal eldörzsöljük, amíg a pH 7-8 értéket el nem érjük. A kristályokat vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 63 g krémszínű kristályt kapunk. Op.: 122-125 °C. 7. példa 4.5- Dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-on A 3. példa szerint előállított 7,6 g 4,5-dihidro-7-fenü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 304 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és -78 aC-ra hűtjük száraz jéggel és acetonnal nitrogénáramban, és 2,17 g 60%-os ásványolajos diszperzió formájában nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben hozzáadunk 4,84 g 1,1 ’-tiokarbonü-diimidazolt. A hőmérsékletet 2 óra hosszat -78 °C- on tartjuk, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, mialatt 48 óra hosszat folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval pH 6-7-re semlegesítjük. A keletkezett kristályos szüárd anyagot leszűrjük, éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és szárítjuk. 3,2 g kívánt terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 289-291 °C. 8. példa 4.5- Dihidro-tioxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 3H, 6H, -1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on A 4. példa szerint előáU-tott 1,0 g 4,5-dihidro-7-[3- (trifluor-metü)-fenü]-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-kar- ^ boxamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített *» kevert oldatához, melyet szárazjég és aceton elegyével-' -78 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 286 mg 60%-os nát-~ rium-hidridet ásványolajos diszperzió formájában. A ~ reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, majd- 637 mg l.l’-tiokarbonü-diimidazolt adunk hozzá. Azelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre meleged-' ni, majd 36 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk, vizes 5%-os sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 934 mg kívánt terméket kapunk sárga szüárd anyag formájában, amely bomlás közben 251-258 °C-on olvad. 9. példa 5-(Metil-tio)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on A 8. példa szerint előállított 100 mg 4,5-dihidro-5- tioxo-8-{3-<trifluor-metü)-fenfl]-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet 0 °C-on hűtünk, 13 mg nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványolajdiszperzió formájában. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd metü-jodid felesleget adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, így 47 mg terméket kapunk sárga szüárd anyag formájában, amely 234- 237 °C-on bomlás közben olvad. 10. példa 8-( 3-Fluor-/enil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3H, 6H- l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
