203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 63,0 g, 6. példa szerint előállított 7-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid és 2,5 liter vízmentes tetrahidrofurán elegyét -78 °C- on keverjük és hűtjük szárazjég-aceton-fürdőn, majd 18 g 60%-os ásványolajos diszperzióban lévő nátrium-hidridet egy adagban hozzáadunk. Ezt az elegyet -78 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük, majd 40 g l.l’-tiokarbonü-dimidazolt adunk hozzá, és még 2 óra hosszat keverjük -78 °C-on. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 48 óra hosszat keverjük, végül a reakcióelegyet 2,5 liter vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval semlegesítjük. A kristályos szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 54,6 g kívánt terméket kapunk krémszínű kristályok formájában. Op.: 298-300 °C. 11. példa N-{3-Oxo-8-[3-(trißuor-metil)-fenil]-3H, 6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén~5-il}-benzamd 3,08 g, 4. példa szerint előállított 4,5-dihidro-7-[3- (trifluor-metü)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- karbox£mid 30 ml vízmentes acetonnal készített kevert oldatához nitrogénáramban 1,5 liter benzol-izocianátgt adagolunk 5 ml vízmentes acetonban. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd még 4,5 ml benzoü-izotiocianátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 600 mg 4- [(benzofl-amino)-tioxo-metU]-4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-m e t il)-f enil]-pirazolo[ 1,5-a]-pirimidin-3 -karboxamidot kapunk, amely 210-212 °C-on olvad. 1,5 g előző termék, 30 ml N,N-dimetü-formamid és 2,0 ml 1 n nátrium-hidroxid kevert elegyéhez 4 ml metil-jodidot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd még 1 ml 1 n nátrium-hidroxidot és 2 ml metü-jodidot adunk hozzá, és tovább keverjük. 1 óra múlva 1 ml nátrium-hidroxid és 2 ml metil-jodid-hozzáadás megismétlése után még 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel elegyítjük, és a kapott szüárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,4 g 3-(amino-karbonü)-7-[3- (trif]uor-metü)-fenfl]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-4(5H)(N-benzoil-karboximido-tiosav)-metilésztert kapunk. [(9) képlet]. Op.: 172-175 °C. 1,66 g fent leírt módon kapott termék 30 ml p-dioxánnal készített kevert elegyéhez 30 ml 7 n nátriumhidroxidot adunk, az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kétfázisú elegyet lehűtjük, majd 6 n sósav hozzáadásával pH-7-re semlegesítjük. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonitrilből átkristályosítva 510 mg N{3-oxo-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H,l,4,5a,8atetraaza-acenaftUén-5-il}-benzamidot kapunk fehér szüárd anyag formájában. Op.: 235-239 °C. 12. példa N-{[3-(Amino-karbonil)-7-( 3-trifluormetilfetül)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H}-il]-tioxometilf-karbaminsav-etil-észter [(10) képlet] 3,0 g 4. példa szerint előállított 4,5-dihidro-7-[3- (trifhior-metU)-fenfl]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 90 ml vízmentes tetrahidr of uránnal készített -78 °C-ra lehűtött kevert oldatához 584 mg nátriumhidridet adunk egy részletben 60%-os ásványolajdiszperzió formájában. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 2,55 g (etoxikarbonil)-izotiocianátot. Az elegyet -78 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd vízzel befagyasztjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 5%-os sósavval semlegesítjük ás kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vákuumban bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk sárga szüárd anyag formájában. 13. példa Nf3-Oxo-8-[3-(trifluor-metil)-feni!]-3H, 6H- l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il]-karbamin - sav-etil-észter A 12. példa szerint előállított 300 mg N-{[3-(amino-karbonü)-7-(3-trifluormetü-fenil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-4(5H)-il]-tioxo-metü}-karbaminsav-etü-é szter jeges fürdőn 0 °C hűtött 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 30 mg nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolaj-diszperzió formájában egy részletben. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet még 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 1 ml metü-jodidot adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, és vízzel hígítjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos extraktumokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szüárd anyagot leszűrve elkülönítjük, a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 219-220 °C-on olvad. 14. példa 5-(2-Meti!-propil-amino)-8-[3-(trifluormetil)-fenil]-3H, 6H-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenaftilén-3-on 500 mg 8. példa szerint előáüított 4,5-dihidro-5-tioxo-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 10 ml N,N-dimetü-formamiddal készített oldatához 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 0,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben 1 ml izobutil-amint adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd éterrel mossuk, és 223 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag forrnájában. Op.: 266-268 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
