203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 A találmány szerint előállított vegyületeket tehát hasznosnak találtuk arra, hogy emlősökön a cognitív és ü7.7r\ kapcsolatos viselkedési rendellenességeket kezeljük, 5 mg-200 mg testtömeg kg-os napi dózisban. Az optimális dózistartomány 10 mg-50 mg testtömeg kg-onként naponta és olyan dózisegységeket alkalmazunk, hogy összesen 700 mg-3,5 g hatóanyagot adagoljunk egy 70 kg testtömegű egyénnél egy 24 órás periódus alatt. A fent leírt dózistartomány az idegi problémák kezelésére emlősökön változtatható, hogy optimális hatást kapjunk. így például több osztott dózist is adagolhatunk naponta, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a gyógyászati helyzet körülményeitől függően. Gyakorlati előny, hogy a hatóanyagokat bármüyen módszerrel adagolhatjuk, például orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon. A hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk inert hígítóval vagy megfelelő ehető hordozóval összekeverve, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárva, tablettába préselve vagy közvetlenül a táplálékhoz keverve. Orális adagolás esetén a hatóanyagot tabletta formájában bukkális tabletta, pirula, kapszula, elixir, spszpenzió, szirup, ostya stb. formában készíthetjük kj.'A készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, a készítmények hatóanyagkoncentrációja azgnban 2-60% között változhat egységnyi tömegre vonatkoztatva. A gyógyászati készítményekben lévő hatóanyag mennyisége megfelelő dózist kell hogy eredményezzen. Az előnyös készítmények orális dozisegység-formában 5-200 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletta, pirula, kapszula stb. tartalmazhat segédanyagokat, például kötőanyagot, például tragantmézgát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint, vagy dikalcium-foszfátot, szétesést elősegítő szerként kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat stb., csúszást elősegítő szerként magnézium-sztearátot, édesítőszerként szacharózt, laktózt vagy szacharint, ízesítőszerként fodormentát, olajat, gaulteria-olajat vagy cseresznyeízesítést. Ha a dózisegység-forma kapszula, akkor tartalmazhat még a fentieken kívül folyékony hordozót. Különböző más anyagok is jelen lehetnek bevonóanyagként vagy a dózisegység fizikai formáját módosító anyagként. így például a tablettát, pirulát vagy kapszulát bevonhatjuk sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup vagy elixir tartalmazhat a hatóanyagon kívül szacharózt édesítőszerként, metü és propil-parabéneket tartósítószerként, színezéket és ízesítőszert például cseresznye- vagy narancsízt. Természetesen az egységformák előállításához használt bármelyik anyag gyógyászatilag tiszta és nem toxikus kell legyen a használt menynyiségben. Ezenkívül a hatóanyagokat nyújtott hatású készítmények formájában is kikészíthetjük. A hatóanyagok adagolhatok parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatait vagy szuszpenzióit szabad bázis vagy gyógyászatiig elfogadható só formájában állíthatjuk elő vízben, összekeverve felületaktív anyaggal, például hidroxi-propilcellulózzal. Előállíthatunk diszperziókat glicerinben, folyékony polietüén-glikolban, és olajos elegyek formájában is. A szokásos tárolási feltételek mellett a készítmények tartósítószert is tartalmaznak mikroorganizmusok növekedésének megakadályozására. Az injekciós készítmények steril vizes oldatok vagy diszperziók, tartalmazhatnak steril porokat a sterü injekciós oldatok vagy diszperziók tartósítása céljából. Minden esetben a kikészítési formának sterilnek kell lenni, és olyan mértékben folyékonynak, hogy könynyen fecskendezhető legyen. A gyártási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie, és mikroorganizmusokkal, például baktériumokkal és gombákkal szemben tartósítani kell. A hordozó oldószer vagy diszperziós közeg lehet, mely vizet, etanolt, poliolt, például glicerint, propilén-glikolt vagy folyékony polietüén-glikolt, vagy ezek megfelelő elegyét és növényi olajokat tartalmazhat. A találmány további részleteit a következő példákkal világít juk meg. 1. példa 7-[3-(Tiilfluor-metil)-fenil]-pirazolo-[l,5-a]piriminidin-3-karboxamid 3 g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolü)-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitrilt (lásd 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és 150 ml koncentrált kénsavat szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Az oldatot ezután óvatosan jeges vízbe öntjük keverés közben. A keletkezett fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd telített nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, amíg semleges nem lesz. A szilárd anyagot 1 liter izopropil-alkohollal melegítjük és leszűrjük. A fehér szilárd anyagot vákuumban számítjuk, és így színtelen szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 256- 258 °C-on olvad. 2. példa 7-Fenil-pirazol[l, 5-aJpirimidin-3-karboxamid A 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példája szerint előállított 4 g 7-fenü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrü és 40 ml koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután óvatosan keverés közben jégre öntjük, és az elegyet óvatosan meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxiddal. A szilárd anyagot leszűrjük és diklór-metánból átkristályosítjuk. Halványsárga tűket kapunk. Op.: 236-238,5 °C. 3. példa 4,5-Dihidro-7-fenil-pirazol[l, 5-aJpirímidin-3-karboxamid A 2. példa szerint előállított 6 g 7-fenü-pirazolo[l,5-ajpirimidin-3-karboxamidot nitrogénáramban keverjük 120 ml jégecettel, jeges fürdőn készített szuszpenzió formájában, majd 3,5 g nátrium-cianobórhidridet adunk az elegyhez részletekben. Jeges fürdőn 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük. Ezalatt az eredeti szüárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
