203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 sékletre melegedni több órán keresztül, majd leszűrve a kivált (1) képletű 5-[(adott esetben szubsztituált)amino]-8-fenü-vagy-[(szubsztituált)-fenü]-3H,6H- l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on-vegyületet kapjuk, melyet vízzel, majd éterrel mosunk. Egy másik, a b) módszer szerint a'(4) képletű 5-tioxo-vegyületet oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, majd nátrium-hidriddel keverjük 0 °C hőmérsékleten 15 percig, és ezt az elegyet metü-jodid feleslegével kezeljük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, és oldószerbe, például kloroformba extraháljuk. Az oldószert lepárolva (3) képletű 5-(metü-tio)-8-(szubsztituált)- 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont kapunk. A (3) képletű 5-(metil-tio)-vegyületet előnyösen egy primer alifás aminban, például benzil-aminban vagy 4-klór-benzil-aminban szuszpendáljuk, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten 12-48 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrve szüárd anyagot kapunk, melyet éterrel mosunk, így (1) képletű 5-[(szubsztituált)-amino]-8-fenil- vagy [(szubsztituált)-fenü]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén- 3-on-terméket kapunk. A 2. reakcióvázlat szerint, ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti, a redukált (6) képletű 7-szubsztituált pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboxamidot, melyet az 1. reakcióvázlat szerint állítunk elő, feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -48 °C-ra. Az elegyet ezután nátrium-hidriddel kezeljük 30 percig, majd bróm-ciánt adunk hozzá [e> eljárás] és a reagáltatást -78 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és az (1) képletű terméket, ahol R[ és R2 hidrogénatomot jelent, szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és éterrel mossuk. Az (1) képletű vegyület vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját kívánt esetben visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük l,8-bisz(dimetü-amino)-naftalin és egy savklorid, például klór-hangyasav-2,2,2- triklór-etü-észter vagy ldór-acetil-klorid jelenlétében, és a reakcióelegyet vízzel befagyasztva az (la) képletű termékeket kapjuk. Ha az (1) képletű vegyületet savanhidridben, például trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendáljuk, és 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a reakcióelegyet leszűrjük, és a csapadékot éterrel és kloroformmal mossuk, a szerves oldatot elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, akkor az (lb) képletű terméket kapjuk. A 3. reakcióvázlat szerint (c, vagy d eljárás), ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy megfelelően szubsztituált (6) képletű redukált 7-szubsztituált pirazolo [l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot, melyet az 1. reakcióvázlat szerint állítunk elő (11) képletű R2 izotiocianát feleslegével, például benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk vízmentes acetonban nitrogénáramban. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 20 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. Ily 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 módon (10) képletű 4-[(benzoü-amino)-tioxo-metU]pirazolo[l,5-a]pirimidin-karboxamidöt kapunk. A (10) képletű vegyületet N,N-dimetil-formamidban 1 n nátrium-hidroxiddal egyesítjük, majd metil-jodiddal kezeljük. így (9) képletű észtert kapunk a vizes elegyből. A (9) képletű metü-észter p-dioxánnal készített oldatát 7 n nátrium-hidroxid jelenlétében több óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 6 n sósavval semlegesítve a kívánt (1) képletű [3-oxo-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-5-ü]-benzamid-termék csapódik ki. A d) módszer szerint a megfelelő (6) képletű karboxamidot vízmentes tetrahidrofuránban -78 °C-ra hűtjük, és nátrium-hidriddel keverjük körülbelül 1 óra hosszat, majd a megfelelő (11) képletű izotiocianátot, például etoxi-karbonil-izotiocianátot adjuk hozzá, és a reakcióelegyet több óra hosszat -78 °C-on keverjük. Ezután még keverjük 48 óra hosszat szobahőmérsékleten, végül a reakciót vízzel befagyasztjuk, éterrel extraháljuk az elegyet, és a vizes fázist 5%-os sósavval semlegesítjük. Oldószerrel, például kloroformmal extrahálva kapjuk a (10) képletű vegyületet. Az új vegyületek rendelkeznek azzal a képességgel, hogy fokozzák az idegműködést melegvérű állatoknál olyan esetekben, amelyeket viselkedési-neurológiai" problémák okoznak, beleértve a csökkent idegműkö^ déssel kapcsolatos felismerés romlását, ez agyi elégi ej* lenség, korosodás, tébolyodottság és hasonló állapotok"** esetében fordul elő. Egy hasznos in vivo teszt ismeretes a központi ideg-6“ rendszerre ható gyógyszerek hatásos vizsgálatára* mely gyógyszerek fokozzák a túlélést hipoxiás kömye^* zetben, feltehetőleg azáltal, hogy javítják az energiaellátás és az igény arányát, ezt hipoxiás túlélési tesztként ismerjük. Ez a teszt demonstrálja a tesztvegyület ismert referenciaanyaghoz, például fizostigminhez viszonyított hatását. A teszt azt a fokozott túlélést mutatja hipoxiás környezetben, amely a gyógyszerrel történő kezelés után tapasztalható, fiziológiás sóoldattal gyógyszer nélkül kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva. A vizsgálatok azt mutatták, hogy 10% oxigént tartalmazó környezetben a kontroll egerek, melyeket fiziológiás sóoldattal kezeltünk, csak 5-20%-a éli túl 5 perccel a vizsgálatot, míg a referenciavegyülettel kezelt egerek 60-80%-a túléli a vizsgálatot. A gyógyszereket intraperitoneális injektálás útján teszteltük egércsoportokon, az injektálás 30 perccel azelőtt történt, hogy az állatokat a hipoxiás elegybe helyeztük volna, mielőtt a túlélést mértük. A teszt szerint gyógyszerek azok az anyagok, melyek hipoxiás körülmények között fokozzák a túlélést depressziós vagy nyugtató mellékhatások nélkül. Ezt a hatást úgy érik el, hogy fokozzák az energiametabolizmust, vagy pedig megőrzik a normális agyműködést a csökkent energiametabolizmus körülményei között. Mivel az agyműködés függ az állandó energiaellátástól, az üyen tulajdonsággal rendelkező gyógyszerek messzemenő gyógyászati hatással rendelkezhetnek, beleértve az agyvérzésből való felgyógyulást, és a fejsérülések gyógyulását is, valamint csökkentik az öregedő központi i 4 i * ■m * * X 4 4 3
