203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 dimetil-acetáttal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat keverjük és melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat golyósfeltéttel desztillálásnak vetjük alá, 69,8 g 3-dimetil-amino-2-metü-akrüofenonná alakítjuk sárga olaj formájában. Fp.:100°C/0,050Hgínm. 37.6 g előző vegyület és 24,3 g 5-amino-3-metil-4- pirazol-karbonitril 500 ml jégecettel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat keverjük és melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, barna szilárd anyagot kapunk, melyet pH 7-re semlegesítünk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot gőzfürdőn 800 ml abszolút etanolban melegítjük, majd leszűrjük és 11,2 g 2,6-dimetü-7-fenü-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrüt kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 208-210 9C. 22.8 g előző példában leírt módon kapott terméket és 300 ml koncentrált kénsavat szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. Az oldatot ezután óvatosan jégre öntjük és csapadékot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd leszűrjük és sárgás szüárd anyagot kapunk. Az anyagot 1 n nátrium-hidroxiddal pH 7-re semlegesítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot 900 ml abszolút etanolban melegítjük, majd leszűrjük. 8,2 g 2,6-dimetil-7-fenü-pirazolo[l,5-a]-piriinidin-3-karboxamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 252-254 °C. A szűrletet lehűtjük, és állás közben hagyjuk kristályosodni. További 14,7 g termék keletkezik, amely 252-254 °C-on olvad. 22.9 g előző terméket feloldunk 300 ml jégecetben keverés közben, nitrogénáramban, jeges fürdőn, majd 13,51 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vákuumban lepárolva olajat kapunk. Az olajat telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítve csapadék keletkezik. A szüárd anyagot leszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A szüárd anyagot feloldjuk, miközben 6000 ml abszolút etanolban melegítjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet jeges fürdőn hűtjük és kaparással szüárd anyag válik ki. A szüárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 13,6 g 4,5-dihidro-2,6-dimetü- 7-fenü-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 208-210 °C. 13.6 g előző dihidrovegyület 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, szárazjéggel és acetonnal -78 °C-ra lehűtött kevert szuszpenziójához 2,1 g nátrium-hidridet adunk egy részletben (60%-os ásványolaj-diszperzióban). A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, majd 7,74 g 1,1 ’-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá egy részletben. Az oldatot -78 °C- on 2 óra hosszat keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 24 óráig. A reakcióelegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval semlegesítjük. Keverés közben kristályokat kapunk, melyeket leszűrünk. A szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, majd elkülönítjük, és így 9,7 g 4,5-dihidro- 2,7-dimetü-8-fenil-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaf tüén-3-ont kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 255-257 °C. 4,5 g, előző 3-on-vegyület 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához egy részletben 8,43 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzácsepegtetünk 2,8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, és az elegyet 1 óra és 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután egy részletben 5,62 ml n-butil-amint adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 48 óra alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot ezután gyorskromatografáljuk szüikagélen, és oldószerként 2% metanol és 98% kloroform elegyét használjuk. A kívánt frakciót elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és 400 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szüárd anyag formájában, amely 300 °C felett olvad. 64. példa 7-(3-Metil-fenil)-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid A 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példájában leírt módon előállított 7-(3-metü-fenü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután óvatosan keverés közben jégre öntjük, és az elegy et óvatosan meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával. A szüárd anyagot leszűrve 7-(3-metüfenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk. 65. példa 4.5- Dihidro-7-(3-metil-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid Az előző példa szerint előállított 7-[3-metü-fenüjpirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot jeges fürdőn hűtött jégecettel készített szuszpenziójaként hidrogénáramban keverünk, majd nátrium-ciano-bórhidrid-felesleget adunk hozzá, az adagolást részletekben végezzük. Jeges fürdőn 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten még 19 óra hosszat. Az oldatot szárazra pároljuk, majd vizet adunk hozzá, és a keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 4,5-dihidro-7-(3-metü-fenü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- karboxamidot kapunk. 66. példa 4.5- Dihidro-5-tioxo-8-(3-metil-fenil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenafiilén-3-on Az előző példa szerint előállított 1,0 g 4,5-dihidro(3-metil-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid vízmentes tetrahidrofuránnal készített, száraz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
