203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 554 B 2 22 g 4,5-dihidro-6-metü-7-[3-(trifluor-metü)-fenü]pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 200-202 °C. 5 g fenti dihidro-vegyületet 200 ml vízmentes tetrahidrof urán ban szuszpendálunk, és lehűtjük száraz jéggel és acetonnal -78 °C-ra, és a kevert szuszpenzióhoz 1,43 g 60%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid-diszperziót adagolunk egy részletben. A reakcióelegyet 30 percig -78 8C-on keverjük, majd egy részletben 3,185 g l,l’-tiokarbonü-diimidazolt adunk hozzá. A kevert oldatot 2 óra hosszat -78 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni 24 óráig. Az elegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósav hozzáadásával semlegesítjük. Az állás közben keletkező kristályokat elkülönítjük, éterrel mossuk és 4 g 4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H, 6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 269-271 °C. 2.5 g fenti termék 150 ml N,N-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük jeges fürdőn 30 percig, majd 2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük. Egy részletben 5 ml izopropü-amint adunk hozzá, és az legyet hagyjuk 72 óráig szobahőmérsékletre melegedni A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk. 600 mg cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 284-286 °C. 62. példa 8-(4-Klór-fenil)-7-metil-5-[(2-metil-propil)amino]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 50 g paraklór-propiofenon és 200 ml N,N-dimetüformamid-dimetil-acetál elegyét visszafolyató hűtő alatt 28 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, sárga olajat kapunk, melyet ezután golyóshűtős készülékben desztillálásnak vetünk alá. A kapott olajat összegyűjtjük, hexánnal eldörzsöljük és kristályokat kapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, és 21,5 g 4’-klór-3-dimetüamino- 2-metü-akrilofenont kapunk sárga kristályok formájában. Op.: 45-47 6C. 21.5 g előző vegyület, 10,368 g 3-amino-pirazol-4- karbonitril és 250 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük 24 óra hosszat. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és barna kristályokat kapunk. A szüárd anyagot telített nátriumhidrogén-karbonáttal eldörzsöljük, és így a pH 7-8 lesz, majd az elegyet leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 25,2 g 7-(4-klór-fenil)-6- metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kapunk halványbama kristályok formájában. Op.:l 54-157 °C. 18,8 g előző vegyület és 100 ml koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután keverés közben óvatosan jégre öntjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Leszűrjük és vízzel mossuk. A kristályokat elkülönítjük és szárítjuk. 18,7 g 7-(4-ldór-fenü)-6-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk. 17,7 g fenti terméket feloldunk 200 ml jégecetben keverés közben, 1 óra alatt, nitrogénáramban, jeges fürdőn, majd az elegyhez részletekben nitrogénáramban 3,88 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepárolva olajat kapunk. Ezt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsölve a pH 7 lesz. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szüárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítva 12,6 g 7-(4-klór-fenü)-4,5- dihidro-6-metÜ-pirazolo-[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamid keletkezik fehér kristályok formájában. Op.: 210-212 °C. 5.0 g előző dihidro-vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szárazjéggel és acetonnal -78 °C-ra lehűtött kevert szuszpenziójához 1,43 gnátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolaj-diszperzió formájában egy részletben. A reakcióelegyet^ -78°C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben . 3,185 g l,l’-tiokarbonü-diimidazolt adunk hozzá. A” kevert oldatot 2 óráig -78 °C-on tartjuk, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni 24 óra alatt." Az elegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval semlegesítjük. Az állás közben keletkezett! kristályokat éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. A kristályokat ezután metanol és kloroform 1:1 arányű elegyéhez öntjük, melyet melegítünk, lehűtünk és leszűrünk. 4,2 g 8-(4-klór-fenü)-4,5-dihidro-7-metü-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont kapunk krémszínű kristályok formájában. Op.: 283-285 °C. 4 g előző vegyület 100 ml N,N-dimetfl-formamiddal készített kevert oldatához 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 eC-ra hűtjük, majd 2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután egy részletben 5 ml izobutü-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 48 óra alatt. Az oldatot vákuumban lepároljuk, és halványsárga szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk, szárítjuk, és 2,6 g fehér szüárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot 200 ml izopropü-alkoholban feloldjuk úgy, hogy melegítjük, majd lehűtjük és kaparással kicsapjuk a terméket. A terméket leszűrjük és 1,4 g cím szerinti tennék keletkezik fehér szilárd anyag formájában. Op.: 283-285 °C. 63. példa 5~(Butil-amino)-2,7-dimetil-8-fenil-3H,6H,-1,4,5 a, 8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 57.0 g propiofenon 150 ml N.N-dimetü-formamid-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
