203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 Példaszám Amin Termék Op.(°C) 54. szek-butü-amin 8-(3-fluor-fenü)-5-[(l-metü-propü)-amino]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraaza-acenaf tüén-3-on 260-263 55. 70%-os vizes etü-amin 5-(etü-amino-8-(3-fluor-fenü)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 285-287 56. amino-acetaldehid-dimetü-acetál 5-[(2,2-dimetoxi-etü)-amino]-8-(3-fluor-fenü)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 204-208 57. izopropü-amin 8-(3-fluor-fenü)-5-[(l-metü-etü)-amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 262-264 58. példa 8-(3-Fluor-fenil)-5-{[3-(lH-imidazol-l-il)propilJ-aminoJ-3H, 6H,-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenaftilén-3-on 10.0 g 8-(3-fluor-fenü)-4,5-dihidro-5-tioxo- 3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 300 ml 20 N,N-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 18,75 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük 30 percig, majd hozzácsepegtetünk 6,25 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat ke- 25 vértetjük, majd 12,5 mlN-(3-amino-propü)-imidazolt adunk hozzá egy részletben. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 32 óra hosszat. Az elegyet leszűrjük, a szüárd anyagot elkülönítjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban be- 30 pároljuk, és így sárga szüárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 250 ml kloroformban, majd 100 ml víz hozzáadásával kicsapjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a csapadékot leszűrve fehér szüárd anyagot kapunk. Ezt dimetü-szulfoxidból átkristályosít- 35 juk, és vákuumban szárítjuk 60 °C-on. így 1,1 g cím szerinti terméket kapunk fehér szüárd anyag formá jában. Op.: 256-258 °C. 59. példa 5-{[3-(lH-Imidazol-l-il)-propil]-amino}-8-fenil-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 5.0 g, 7. példa szerint előáUított 4,5-dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3 -on 200 ml NJ4-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 9,37 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hű tjük jeges fürdőn 30 percig, majd hozzácsepegtetünk 3,125 ml 30%-os hidrogénperoxidot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd 6,25 ml N-(3-amino-propü)-imidazolt adunk hozzá egy részletben. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 24 óra alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat 250 ml kloroformmal összekeverjük. Az elegyet választótölcsérre visszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és sárga olajat kapunk. Az olajat éterrel eldörzsöljük, fehér szilárd anyag válik ki. A szüárd 15 anyagot leszűrjük, dimetü-szulfoxid és éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk 70 °C hőmérsékleten. 500 mg kívánt terméket kapunk fehér szüárd anyag formájában. Op.: 238-240 °C. 60. példa 5-Amno-8-(3-ßuor-fenil)-3H,6H,-l,4,5a,8atetraaza-acenafiilén-3-on 5,0 g 6. példa szerint előállított 7-(3-fluor-fenü)-4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -78 °C- ra szárazjéggel és acetonnal lehűtött kevert szuszpenziójához egy részletben 1,70 g nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,05 g bróm-ciánt, és az elegyet még 2 óra hosszat keverjük -78 °C-on, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 16 óráig. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a szüárd anyagot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd 376 g kívánt terméket kapunk fehér szüárd £pyag formájában. 61. példa 7-Metil-5-[( 1 -metiI-etil)-aminoJ-8-[3-(tri- 40 fluor-metil)-fenil]-3H, 6H,-l,4,5a, 8a-tetraazaacenaftilén-3-on A 2. példa szerint járunk el, és 27,6 g 4178 449. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 6-metU-7-[3-(trifluor-metü)-fenil]- 45 pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrüt 18,7 g 6-metü-7-[3-(trifluor-metil)-fenü]-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamiddá alakítunk. Op.: 237-239 °C. 28,7 g fenti terméket feloldunk 200 ml jégecetben 50 keverés közben, 1 óra alatt, nitrogénáramban jeges fürdőn, majd 3,67 gnátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben nitrogénáramban. Az oldatot 4 óra és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk, melyet telített 55 nátrium-hidrogén-karbonáttal eldörzsölünk, ameddig a pH 7 nem lesz. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szüárd anyagot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, gőzfürdőn melegítve, majd hexánt adagolunk hozzá, ameddig kristályok nem kelet- 60 keznek. A kristályok lehűtése után ezeket leszűrjük, és 12
