203554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-8-(fenil-, vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 554 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás új szerves vegyületek, közelebbről új 5-(adott esetben szubsztituált amino)- 8-(fenil vagy szubsztituált-fenü)-3H,6H-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek idegrendszeri viselkedési rendellenességek és az észlelésben fennálló rendellenességek kezelésére alkalmasak emlősöknél. Az új (I) általános képletű vegyületekben Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, benzoü- vagy mono- vagy diszubsztituált benzoücsoport - ahol a szubsztituensek halogénatomok, 1-6 szénatomos alldl- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, illetve monoszubsztituált benzoücsoport esetében 2-5 szénatomos acü-oxi-csoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport -, 0 0 O II II II-c-cf3, -c-ch2-ci, -c-o-ch2ch3, o II-C-0CH2CC13 vagy (a) képletű csoport, vagy -(CH^-R általános képletű csoport, amelyben 'n értéke 1-3 és R jelentése hidroxü-, 4-morfolinil-, lH-imidazol-1-ü-, -CH[l-3 szénatomos alkoxi]2, vagy a-hidroxi-benzü-fenil- vagy monoszubsztituált fenücsoport, ahol a szubsztituens halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport lehet; vagy Rj és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 4- morfolinü-csoportot vagy -N_ (CH2)m általános képletű csoportot képezhet, ahol m értéke 4-6, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metü-csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A találmány szerűit új gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként az 5-(adott esetben szubsztituált amino)-8-(fenü- vagy szubsztituált fenü)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaf tűén -3-onvegyületeket tartalmazzák, és amelyek az észleléssel és egyéb idegviselkedési rendellenességekkel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmasak. Az új (I) általános képletű vegyületek fehértől barnás színű kristályos anyagok, melyeknek jellegzetes olvadáspontja és abszorpciós színképe van. Általában oldódnak szerves oldószerekben, például trifluorecetsavban vagy dimetü-szulfoxidban, és enyhén oldódnak olyan oldószerekben, mint az N,N-dimetüformamid vagy kloroform, és általában oldhatatlanok vízben. Az új 5-(adott esetben szubsztituált-amino)-8-(fenü- vagy szubsztituált fenü)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-onok könnyen előáüíthatók az 1. reakcióvázlat szerinti a) eljárással, ahol Rp R2, R3, *4 és R5 jelentése a fenti. Az 1. reakcióvázlat szerint egy megfelelően szubsztituált (8) képletű, és a 4236005. számú amerikai egyesült áüamokbeli szabadalmi leírás szerint előáüított 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitrüt a megfelelő (7) képletű 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamiddá alakítunk erős ásványi savval, például kénsavval reagáltatva, majd vízzel reagál tatjuk, és ha van felesleges sav, akkor azt semlegesítjük. A (7) képletű 3-karboxamidot ezután nátrium-ciano-bórhidriddel reagáltatjuk jégecetben keverés közben nitrogénáramban, jeges fürdőn 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 1-12 óra hosszat. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, feloldjuk inert oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrüben, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Ily módon a (6) képletű 4,5-dihidro-7- szubsztituált pirazolo[l ,5-a]-pirimidin-3 -karboxamid közbenső terméket kapjuk, melyet oldószerből, például izopropü-alkoholból vagy acetonitrüből vagy oldószerelegyből, például éter-hexánból, kloroform-metanolból vagy N,N-dimetil-formamid-acetonitrü-elegyből átkristályosítunk. A (6) képletű redukált 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot inert oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vagy p-dioxánban keverjük erős bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-amiddal nitrogénáramban, vagy argonáramban -78 °C-os fürdőhőmérsékleten 20 perctől 3 óráig, majd (5) képletű lj’-tiokarbonü-diimidazoltvagy tiofoszgént adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1-3 óra hosszat hidegen keverjük, majd hagyjuk elérni a szobahőmérsékletet keverés közben 24-28 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk és 5%-os vizes sósav hozzáadásával pH=7-re semlegesítjük. A (4) képletű 4,5-dihidro-5-tioxo-8-(szubsztituált)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-onvegyületet kicsapással vagy oldószeres extrahálással, például kloroformmal vagy éterrel kinyerjük, és az oldószert lepároljuk. A (4) képletű 5-tioxo-vegyület oldószerrel, például N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk, és a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük 0 °C- ra, és hozzácsepegtetünk 3 ekvivalens 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd ammóniát vagy a megfelelő primer alifás amint hozzáadjuk, ez lehet etanol-amin, metil-amin, etil-amin, izopropil-amin, n-butil-amin, izobutil-amin, amino-acetaldehid-dimetil-acetál, izopropil-amin, 2-metil-benzil-amin, 4-klór-benzüamin, benzil-amin, szek-butil-amin, 2-amino-l-feniletanol, N-(2-amino-etil)-morfolin, 1-imidazolil-propil-amin vagy ciklusos szekunder amint is adhatunk hozzá, például pirrolidint vagy piperidint egy részletben, és a kevert reakcióelegyet hagyjuk szobahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
