203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására

1

HU 203 552 B

2

Vegyület

száma

B

Y

Ri

18

H

/-CH

ch2ococh2ch3

ho-ch2

1

19

H-CH

ch2ococh3

ho-ch2

1

20

A-CH

COOH

ho-ch2

1

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) az (I-a) általános képletű védett oxetanocin-származékról, a képletben

Rj’ jelentése -CH20-Pj képletű csoport, ahol P, jelentése védőcsoport, vagyRj,

Y’ jelentése -CH20-P j képletű csoport, ahol Pj jelentése védőcsoport, valamint -C(CH2)- vagy -CR2R3’ képletű csoport, ahol

R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy-CH2OH csoport,

R3 jelentése -CH20-Pj képletű csoport, ahol Pj jelentése védőcsoport vagy R3,

B jelentése valamely fent megadott és funkciós 35 csoportjain adott esetben cédett maradék, azzal a megszorítással, hogy Rj’ és R3’ jelentése nem lehet egyidejűleg -CH2OH vagy -CH20-Pj képletű csoport és Rj\ R3’ és B közül legalább egy védőcsoportot tartalmaz,

vagy annak sójáról a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületen kívánt esetben az alábbi átalakítást végezzük:

(i) a B helyén adenin-maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy annak só- 45 ját adenozin-dezaminázzal B helyén hipoxantin-maradékot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és/vagy

(ii) az Y helyén -CH(N3)- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 50 vagy annak sóját Y helyén -CH(NH2)- képletű csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy

b) Y helyén -C(OH)- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű oxetanocin-származék és sója előállításához egy (I-d) általános képletű oxetanocinszármazékot vagy ennek sóját, a képletben Rj ’ jelentése -CH2OH vagy alkilrészében 2-16 szénatomos -CH2OCO-(alkil) csoport,

B jelentése a fenti,

Y’ jelentése -CO- csoport redukáljuk.

így például, az új oxetanocin-származékok tipikus képviselőit ábrázoló (I’) általános képletű vegyületek a 25 képletben

B jelentése a fenti,

R3” jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, előállíthatok, ha a hidroxücsoportján védett és R3” helyén hidroxücsoportot tartalmazó megfelelő szár- 30 mazékról a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben dehidroxüezzük. Akiindulási anyagként alkalmazott védett oxetanocin-származék előállítható az oxetanocin A, oxetanocin H, oxetanocinX, oxetanocin G vagy 2-amino-exetanoein A [Journal of Antibiotics, 40. kötet, 12. szám, 1788-1790 (1987)] cukorrészének kémiai módosításával.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását közelebbről a B helyén adenincsoportot tartalmazó vegyületek példáján az A reakcióvázlatban mutatjuk be. 40 A képletekben-A-P2(b) általános képletű csoportot jelent, ahol P2 jelentése védőcsoport,

Pj jelentése a fenti,

T jelentése tiono-karbonát-csoport.

1. lépés:

A (II) általános képletű N(6)-védett oxetanocinszármazék 2’- és 3’-helyzetű -CH2OH csoportját megfelelő védőcsoporttal szelektíven védjük.

A (ül) és (TV) általános képletű vegyületek P j és P2 védőcsoportja lehet formücsoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint rövidszénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport, vagy ehhez hasonló 55 védőcsoport, ezen belül például acetilcsoport, klóracetü-csoport, triklór-acetil-csoport, metoxi-acetücsoport, pivaloil-csoport, fenoxi-acetü-csoport, tritiloxi-acetil-csoport, valamint acilcsoport, például benzoücsoport és hasonlók és adott esetben szubsztituált 60 rövidszénláncú alkilcsoport, így tcrc-butil-csoport,

4