203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 tritilcsoport, és szubsztituált tritilcsoport, például rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált tritilcsoport, így metoxi-tritil-csoport, dimetoxi-tritü-csoport, vagy trimetoxi-tritil-csoport. Védőcsoportként alkalmazható továbbá szubsztitu- 5 ált szililcsoport, így trimetil-szilil-csoport, terc-butüdimetil-szilil-csoport, terc-butil-difenil-szilil-csoport és hasonlók. A védőcsoport bármely ismert módon felvihető. Előnyösen alkalmazhatók a könnyen lehasítható vé- 10 dőcsoportok. A (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek oszlopkromatográfiásan szétválaszthatok. 2. lépés: Ebben a lépésben a (Hl) általános képletű vegyület 15 2’-helyzetű -CH2OH hidroxilcsoportját szulfonüezzük. Szulfonilezőszerként alkalmazhatók alkil- és arilszulfonil-halogenidek, így metán-szulfonil-klorid, ptoluol-szulfonil-klorid, vagy 2,4,6-triizopropil-ben- 20 zol-szulfonil-klorid. 3. lépés: Ebben a lépésben az (V) általános képletű vegyületet bázissal kezelve kettős kötést alakítunk ki. Bázis- 25 ként alkalmazhatók alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjai, így terc-butoxi-kálium és ehhez hasonló vegyületek. 4. lépés: 30 Ebben a lépésben a (VI) általános képletű vegyület kettős kötését oxidáljuk (Lemieux-von Rudloff oxidálás), amelynek során oxidálószerként kálium-permanganátot vagy nátrium-per jodátot alkalmazunk, majd a kapott ketovegyületet fémhidriddel redukálva kiala- 35 látjuk a második hidroxil-csoportot [(VH) általános képletű vegyület. Fémhidridként alkkalmazható például nátrium-bór-hidrid, nátrium-trimetoxi-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid-cianid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridéslítium-alumínium-hidrid. 40 5. lépés: A kapott második hidroxilcsoportot tiano-karbonát-csoporttá alakítjuk. Ehhez reagensként alkalmazható például fenil-klór-karbono-tionát. 45 6. lépés: Ebben a lépésben a (VIE) általános képletű vegyűletet tributil-ón-hidriddel és alfa,alfa’-azo-bisz(izobutiro)nitrillel kezelve lehasítjuk a tiono-karbonát csoportot. 50 7 7. lépés: Ebben a lépésben lehasítjuk a Pj és P2 védőcsoportokat. Ebből a célból az oxetálgyűrűt nem támadó bázikus vegyűletet alkalmazunk. A bázist a védőcsopor- 55 tok eltávolításához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. A bázis mennyisége előnyösen legalább ekvimoláris a védett oxetanocin-vegyülethez viszonyítva. A reakcióhőmérséklet nem lépheti túl az alkalmazott oldószer forráspontját, előnyösen mintegy -40 és 60 +150 °C közötti, elsősorban 0-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A szilil-típusú P j védőcsoport eltávolítására valamely ammónium-vegyületet, így tetra-n-butil-ammónium-fluoridot alkalmazunk például tetrahidrofurán jelenlétében. Az acil-típusú P2 védőcsoport eltávolítására alkálifém-alkoxidot, így nátrium-metoxidot vagy vizes ammóniát alkalmazunk. A B helyén adenincsoportot és Y helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyűletet oxidáljuk és a keletkező (X) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk. A B helyén adenincsoportot és Y helyén -CCH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (4.> számú vegyület) előállíthatok, ha a (IV) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezenkívül a 3. számú vegyület előállítható, ha a (VU) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az Y helyén -CH-(CH2-halogén)-csoportot tartalmazó vegyület, vagyis az 5. számú vegyület előállítható a (Hl) általános képletű vegyület halogénezésével és a védőcsopotok eltávolításával. * A B helyén adenincsoportot és RÍ helyén -CH2OCO-(alkü)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha a (IV’) általános képletűvegyületet a szokásos módon acilezzük és a P j*' védőcsoportot lehasítjuk. Pj védőcsoportként olyan csoport alkalmazható^ amely az acücsoport megtámadása nélkül lehasítható?^ Példaként említhető a szilücsoport. ^ A B helyén guanincsoportot, hipoxantincsoportot,®"' xantincsoportot vagy 2,6-diamino-purin-csoportof* tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelel lő kiindulási anyagokból a fentiekkel analóg módonv állíthatókelő. AB helyén hipoxantin csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy (I- b) általános képletű oxetanocin A származékot, a képletben A jelentése adenincsoport, R j és Y jelentése a fenti, adenozin-dezaminázzal reagál tatunk, amelynek során (I-c) általános képletű oxetanocin A származék keletkezik, a képletben H jelentése hipoxantincsoport, Rj és Y jelentése a fenti. Az enzimes reakció hőmérsékletének felső határát az enzim hőérzékenysége szabja meg, általában mintegy 10-50 °C közötti, előnyösen mintegy 15-40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció során oldószerként inert oldószert, így vizet, alkalmazunk általában semlegeshez közeli pH-n, adott esetben puffer jelenlétében. Az Y helyén -CH(OH)- vagy -CH(NH2)~ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a megfelelő keton- vagy azid-származék redukálásával. így az (I-e) általános képletű oxetanocin-származékot, a képletben Rj* jelentése -CH2OH vagy -CH20-P1 képletű csoport, ahol Pj jelentése védőcsoport, P jelentése purinbázis funkciós csoportjain adott esetben védett maradéka, Y” jelentése -■ •* & £ IpÉ- j* • JÉ •* 5
