203550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a nitrogénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidinil-amin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 550 B 2 GyomorsérUléses tesztben a szerotonin hatásával szemben kifejtett antagonista aktivitás A) , módszer, a „48/80” jelzésű vegyülettel kiváltott sérülések Az előzőekben már pontosan definiált „48/80” jel- 5 zésű vegyület igen hatásosan képes kiváltani endogén forrásokból olyan vazoaktív (az érrendszerre ható) képződését, mint például a hisztamin és a szerotonin. Ha patkányoknak a „48/80” jelzésű vegyületet injektáljuk, akkor különböző testrészeknél a véráramlásban megfelelő változások jelentkeznek; így a vegyület beadása után 5 perccel jelentkezik a fülek és a végtagok cianózisa, a patkányok 30 percen belül elpusztulnak sokkos állapottól. A halál által követett sokk elkerülhető, ha a patkányokat előzetesen hagyományos H-1 -antagonistával kezeljük. A gyomorsav kiválasztására kifejtett stimuláló hatás üyenkor nem nyomódik el, így a „48/80” jelzésű vegyülettel kezelt és a sokktól H-l -antagonistával megvédett patkányokon az intenzív gyomormirigy aktivitás minden jele észlelhető; boncoláskor abnormális tartalmú, felfúvódott gyomor, illetve a dezintegrálódott mirigyek területeinek megfelelően a gyomornyálkahártyán durva sötétvörös foltok észlelhetők. Nagyszámú ismert szerotonin-antagonista, így például a Methysergide, Cyproheptadine, Cinanserin, Mianserin, Pipamperone, Spiperone, Pizotifen vagy a Metergoline teljesen meggátolja a fülek és a végtagok cianózisát, a gyomor mirigyes részeinek sérülését és az abnormális gyomorfelfúvódást. B) módszer 220-250 g súlyú hím Wistar-törzsbeli patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, bár víz tetszés szerint rendelkezésükre áll. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, vizes közegű oldat vagy szuszpenzió formájában. Egy kontroll patkányt és egy úgynevezett „blank” patkányt kezelünk a kísérleti vegyülettel. Egy órával később mindegyik állatnak 2,5 mg/kg dózisban 5-[4- (difenil-metil)-l-piperazinil]-l-metü-2-(hidroxi-metil)-lH-benzimidazolt adunk be szubkután. A kísérleti vegyület orális vagy szubkután beadása után 2 órával 0,25 mg/ml koncentrációban vízben frissen oldott „48/80” jelzésű vegyületet adunk be intravénásán 10 mindegyik patkánynak 1 mg/kg dózisban, kivéve az úgynevezett „blank” patkányoknak. A „48/80” jelzésű vegyület intravénás injektálásának időpontjától számított 4 óra elteltével a patkányokat lefejezzük, majd a gyomrokat eltávolítjuk. Azt kö- 15 vetően a gyomrokat tanulmányozzuk a felfúvódás és a tartalom (vér, folyadék, táplálék) tanulmányozása céljából, majd alaposan kiöblítjük. A makroszkopikus sérüléseket 0, +, ++ és +++ értékekből álló skála alapján értékeljük, ahol 0 a látható sérülések teljes hiányának 20 és +++ a mirigyes felület több mint felén található vöröses durva foltok állapotának felel meg. Az 1. táblázat második oszlopában számos (I-a) vagy (E-c) általános képletű vegyületnek és (I-b) vagy (I-d) általános képletű köztiterméknek megadjuk azt a 25 mg/testsúlykg egységekben kifejezett dózisát, amelynél a gyomorfelfúvódás és a mirigyes területek sérülése egyáltalán nem észlelhető a kísérleti patkányok 50%-ánál (ED50-érték). Az „N” fejlécű oszlopok az 1. és a 2. táblázatban az 30 aromás gyűrűben jelen lévő vagy jelen nem lévő nitrogénatomra és az első esetben a nitrogénatomnak a gyűrűbeli helyzetére adnak információkat. Az 1. táblázatban a „b” rövidítéssel elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportok jelenlétére utalunk. 1. táblázat (I-a) általános képletű vegyületek y m Ar R1 R N Bázis vagy só 1. oszlop „48/80" jelzésű vegyülettel patkányokon végzett lethalitási teszt - ED50 mg/testsúlykgban 2. oszlop gyomorsérüléses teszt-EDso mg/testsúlykg-ban 1 2 3 4 5 6 7 8 9-NH-2 3-NH2-2-piridil 4-F-C«H4CH2-H-3HCI 0,08 0,31-NH-2 3-NH;>CO-2-piridil 4-F-CeH4CH2-H-bázis 0,08 0,16-NH-2 5-Br-2-piridil 4-F-C6H4CH2-H-bázis 0,31 2,5-NH-2 3-CI-2-plrldil 4-F-C6H4CH2-H-bázis 0,16 0,31-NH-2 5-N02-2-piridil 4-F-C6H4CH2-H-bázis 0,31 2,5-NH-2 5-NH2CO-2-plrldil 4-F-C6H4CH2-H. bázis 0,04 0,08-NH-2 3-CI-2-piridil 4-F-C6H4CH2-H 1 bázis 0,08 0,31-NH-2 3-NH2CO-2-plrldil 4-F-C6H4CH2-H 1 bázis 0,04 0,04-NH-2 5-NO2,6-NH2-2-plrldil 4-F-C6H4CH2-H-bázis 0,31 2,5-NH-2 3-NH2CO-2-plrldil 2-furil-CH2-H-bázis 0,04 0,63-O-2 5-Br-2-piridil 2-furil-CH2-H H bázis 0,31-6
