203548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 548 B 2 A találmány tárgya eljárás új benzoxazin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű benzoxazin-származékok előállítására vonatkozik - a képletben R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy 1 -6 szénatomos alkiléncsoport. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása is. Számos biguanid- és szulfonil-karbamid-származékot alkalmaztak már diabetes kezelésére. Ezek az antidiabetikumok azonban még nem kielégítőek annyiban, hogy a biguanid- és szulfonü-karbamid-származékok mellékhatásokkal bírnak, például tejsavas acidózist és súlyos hipoglikémiát okoznak. A találmány szerint előállított új (I) általános képletű benzoxazin-származékok és sóik a diabetes kezelésében hasznos terápiás szerek, mivel a sejtek inzulinérzékenységét növelik, és hipoglikémiás hatással bírnak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazin-származékok körén belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 helyettesítő jelentése fenilcsoport vagy 2-fenil-tiazol-4-il-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport, illetve ezen vegyuletek sói. A találmány oltalmi körébe tartozik azon (I) általános képletű benzoxazin-származékok előállítása, amelyekben a rövidszénláncú alkilcsoportok és a rövidszénláncú alkiléncsoportok 1-6, illetve 2-6 szénatomosak, de előnyösek az 1-4 szénatomos megfelelő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazin-származékok négy izomer formájában létezhetnek két aszimmetriás szénatomjuk következtében. A találmány körébe tartozik ezen izomerek mindegyikének és elegyeiknek előállítása is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a következő lépéssel vagy lépésekkel állíthatók elő: a) egy (II) általános képletű iminvegyületet vagy sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - hidrolizáljuk, vagy b) egy (TV) általános képletű halogénvegyületet vagy sóját, - ahol X1 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő az előzőekben megadott - intramolekulárisan ciklizáljuk és kívánt esetben valamely kapott vegyületet sójává alakítunk. A (II) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek kívánt esetben a fenti reakciókban savaddíciós sójuk (például hidrogén-klorid-só), alkálifém-sójuk vagy alkáliföldfém-sójuk formájában is alkalmazhatók. A (II) általános képletű iminovegyület vagy sója hidrolizálását szokásos eljárással végezzük. Például kezelhetjük a (II) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, triflour-ecetsawal vagy metánszulfonsawal. A reagáltatást előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletű halogénvegyület vagy sója intramolekuláris ciklizálását savmegkötő jelenlétében, közömbös oldószerben végezhetjük. Savmegkötőként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkálifém-karbonátot, szerves bázist, például alkálifém-acetátot, trietü-amint, N,N-dimetil-anilint vagy piridint. A reagáltatást előnyösen 0 és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az előzőekben említett reakciók bármelyikénél szokásos oldószereket, például etanolt, metanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazin-származékok és sóik hatásos hipoglikémiás szerek, és hasznosak a diabetes kezelésére és/vagy megelőzésére, különösen alkalmasak a nem inzulinfüggő diabéteszben szenvedő betegek kezelésére. Egereken vizsgáltuk például a 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-metü-6- [(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metü]-3-oxo-l,4-benzoxazin hatását a vér glükózszintjére. A vizsgálatokat KK-Ay törzsbe tartozó egereken végeztük (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokió, Japán), az állatokat 5 mg% vizsgált vegyületet tartalmazó porított táppal (CE2, Clea Japan Inc., Tokió, Japán) etettük és a vizsgálatot 5 napon át végeztük. Ebben a vizsgálatban, a vérmintát a farok csúcsából véve és a glükózt enzimatikusan meghatározva, a fenti szerrel kezelt állatok átlagos vérglükóz-szintjét 60%-kal alacsonyabbnak találtuk, mint a kezeletlen csoportét. Az (I) általános képletű vegyület ilyen terápiás hatása a sejtek fokozott inzulinérzékenységén alapszik. Eltérően az ismert antidiabetikus szerektől, ez a vegyület előnyös abból a szempontból, hogy antidiabetikumként alkalmazható anélkül, hogy a normál vér-glükóz-szin ttel bíró betegekre hatna. Jelentős továbbá, hogy az (I) általános képletű benzoxazin származékok toxieitása igen alacsony. A2-(2-feniltiazol-4-il)-metü-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-3-oxo-l,4-benzoxazint 100 mg/kg dózisban (CMC szuszpenzió formájában) orálisan adagolva egereknek 72 órás megfigyelési időszak alatt egy egér sem pusztult el Az (I) általános képletű benzoxazin-származékok szabad formájukban vagy sóik formájában alkalmazhatók gyógyászati célra. Az (I) általános képletű vegyület sói közül gyógyászati célra alkalmazhatók például a gyógyászati célra megfelelő sók, így az alkálifémsók (például a nátriumsó vagy a káliumsó) az alkáliföldfémsók (például a kalciumsó vagy magnéziumsó) és a savaddíciós sók (például hidrogén-ldorid vagy szulfátsó). Ilyen sók nyerhetők az (I) általános képletű vegyületnek sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal ismert módon való reagáltatásával. A (I) általános képletű vegyületek és sóik orálisan vagy parenterálisan adagolhatok és gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot orális vagy parenterális adagolás céljára megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, kapszulák vagy kúpok; folyékonyak, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
