203548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 548 B 2 oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Továbbá párén - teriális adagolás esetén a gyógyászati készítmények alkalmazhatók injekciók formájában is. Az (I) általános képletű vegyületből vagy sójából alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, állapotától és testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától és az adagolás módjától függően változó, de általában 0,05-100 mg/kg,előnyösen 0,1-50 mg/kg naponta. A találmány szerinti eljárás valamennyi kiindulási vegyülete új. Ezek közül a (Q) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az (V) általános képletű vegyületek diazotálásával - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - a reagáltatást hidrogén-halogenid jelenlétében végezzük, a diazotált terméket metil-akriláttal reagáltatjuk rézkatalizátor [például réz (I)-oxid] jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben X2 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - bázis, például nátrium-acetát jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (IX) általános képletű vegyületek - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - (X) általános képletű vegyületekkel - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - szokásos módon való kondenzáltatásával. Az előzőekben ismertetett módon előállított (H) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek a találmány szerinti eljárásban kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül alkalmazhatók. 1. példa 1. 1,3 g nátrium-nitrit 3 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 4,8 g 6-amino-2-benzü-3-oxo-l,4-benzoxazin, 3 ml tömény hidrogén-klorid és 60 ml aceton elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10,6 ml metil-akrilátot adunk hozzá, és az elegyhez 35-40 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 500 mg réz(I)-oxidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 73%-os hozammal 4,95 g nyers 3-(2-benzü-3- 5 oxo-1,4-benzoxazin-6-ü)-2-klór-propionsav-metilésztert nyerünk. Op.: 124-127 °C m.vI^oI(cm-1):1750,1700,1610 Tömegspektrum (MS) (m/e): 361,359 (M+), 323 10 2.4,9 g előzőek szerint kapott termék, 2,07 g tiokarbamid és 1,3 g nátrium-acetát 30 ml etüénglikol-monometil-éterben készült oldatát 7 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Aképződött kristályos csapadékot kiszűr- 15 jük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 76%-os hozammal 3,78 g 2-benzil-6-[(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-metU]-3-oxo-1,4-benzoxazint nyerünk. Op.: 251-254 °C (bomlik) IR v ^0| (cm”1): 1680,1640 20 MS (m/e): 367 (M+), 252 3. 3,78 g, az előzőek szerint kapott termék, 2,86 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 6 ml víz és 30 ml etilénglikol-monometil-éter elegyét 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és etü-acetáttal 25 extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk ró- * la az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként - kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmaz--** 30 zuk. így 84%-os hozammal 3,2 g 2-benzü-6-[(2,4-dio- * xo-tiazolidin-5-ü)-metü]-3-oxo-l,4-benzoxazint nye- * riink halványbarna hab formájában. IR v ^ (cm-1): 1750,1690 MS (m/e): 368 (M+), 253,252 35 2-4. példa 1. A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa 1 lépése szerinti módon reagáltatva az I. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi 40 reakcióvázlat szemlélteti: (V)-(vd í *-■4 • ^ * jS I. táblázat A példa száma 0 II CM , & (VI) általános képletű vegyület Jellemzők Rí-QR2 2. (a) képletű csoport H Hozam: 12% Op.: 121-124 °C IR*: 1750,1690 3. (a) képletű csoport-ch3 Hozam: 69% olaj IR*: 1750,1680 4. (b) képletű csoport «*> a u i Hozam: 81% olaj IR*: 1745,1685 3
