203546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 546 B 2 E reakciót előnyösen 0 °C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, még előnyösebben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, pélául valamilyen halogénezett alkán oldószerben, így diklór-metánban hajtjuk végre. Ha Z hidroxilcsoportot jelent, akkor előnyösen valamilyen kapcsolószert alkalmazunk. E célra a peptidszintézisben általában alkalmazott kapcsolószert, például karbonil-dimidalzolt használhatunk. Ha Z jelentése -OR csoport, akkor gyakran kívánatos a reakció végrehajtása magasabb hőmérsékleten, például 100 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban. E reakciókat előnyösen úgy vitelezzük, ki, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan terméket alkalmazunk, ahol Z halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetők, vagy ismert vegyületekből a szokásos szintetikus módszerekkel előállíthatok. így például a (H) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Ha) általános képletű közbenső terméket - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport - alkilezűnk A (Ha) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, ahogy ezt az alábbiakban ismertetjük A (Hl) általános képletű aminok jól ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatok Ilyen gyűrűs aminokat ismertetnek pélául a következő helyeken: J. Chem. Soc. 1957, 3165; 6900983 számú dél-afrikai szabadalmi leírás; 2 534 255 számú francia szabadalmi leírás; valamint Chem. Abstr. 66,243 lg (1967). Amint fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind azok gyógyászati szempoontból elfogadható savaddíciós sói alakjában hasznos központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki, és toxicitásuk csekély. Hatékonyságukat jól kidolgozott állatkísérleti modelleken végzett vizsgálatokkal igazoltuk Közelebbről kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják egereken az apomorf innal előidézett kapaszkodási viselkedést Costall és munkatársai módszere: European J. Pharmacol. 50, 39 (1978)] és/vagy gátolják patkányokon a kondicionált elhárítási választ [Jacobsen és Sonne módszere: Acta Pharmacol, et Toxicol. 11, 35 (1955)], ha a vegyiileteket 50 mg/kg-nál kisebb adagban, intraperitoneális úton adagoljuk így például a 4,5-dimetü-N-[(etil-2- pirrolidinil)-metil]-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid fumarát 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolja egereken az apomorfinnal kiváltott kapaszkodási tüneteket; patkányokon a kondicionált elhárítási választ 0,8 mg/kg vagy annál kisebb dózisban intraperitoneálisan adagolva gátolja, és 50 mg/kg-nál csekélyebb dózisban intraperitoneálisan adagolva nem idéz elő jelentős mértékű katalepsziát. A kondicionált elhárítási vizsgálat során különösen hatásosnak bizonyultak az alábbi táblázatban feltüntetett vegyületek racemátokként, fumársavas só alakjában. A táblázatban a legkisebb hatásos adagokat (EDmin) is feltüntettük mg/kg-ban. (la) általános képletű vegyületek - ahol R? metilcsoponot, és R5 etilcsoportot jelent - hatása a kondicionált elhárítási tesztben R1 R2 1-pirazolü a 6,25-(CH2)4-6,25 ch3s-H 0,78 C2H5SH 1,56 (CH3)nCHSH 1,56 ch3so2-H 1,56 a Cl 1,56 ch3-H 3,125 ch3-C2H5-6,25 c3h7s-H 6,25 H ch3o-1,56 E vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a posztszinaptikus dopaminreceptorokat, és ennek alapján indokolt az alkalmazásuk hányás, depresszió, szorongás és pszichotikus álla-T potok - így a skizofrénia és akut mániás állapot - kezelésére. A találmány szerinti vegyületek széles dózishatárok között hatékonyak. A szükséges adagot különböző té- ~ nyezőktől - így az adott, felhasználásra kerülő vegyülettől, a kezelendő betegségi állapottól, az emlős típu-T sától és méretétől - függően kell megállapítani. Általá- x ban azonban a szükséges adag naponta 0,05-10 mg/kg, például felnőtt emberek esetében naponta 0,2- 5 mg/kg alkalmazható. A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat általában orálisan vagy befecskendezéssel adagoljuk. E célokra a találmány szerinti vegyületeket és sóikat általában gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk. E készítményeket jól ismert módon állítjuk elő; ez az előállítási mód általában abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük. Ezeknek a készítményeknek az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A készítmények előállítása során a hatóanyagot általában összekeverjük a vivőanyaggal vagy hígítószerrel. Ezen túlmenően vagy más módon úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti hatóanyagot a vivőanyagba beágyazzuk, s így kapszulában vagy tasakban, papírcsomagolásba vagy tartóedénybe helyezzük. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor szüárd, félszilárd vagy folyékony lehet, és vivőanyagként, töltőanyagként vagy hígítószerként szolgálhat a hatóanyag számára. Alkalmas vivőanyag a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakantamézga, zselatin, metil-cellulóz, metil- és propil-(hidroxi-benzoát), talkum, magnézi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
