203546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 546 B 2 um-sztearát és az ásványolaj. A találmány szerint vegyületek - amint ez a szakember számára nyilvánvaló - olyan készítményekké alakíthatók, amelyek a betegnek való adagolás után a gyors, késleltetett (tartós) vagy szabályzott ütemű felszabadulást biztosítják Az adagolás útjától függően a fenti készítmények kialakíthatók tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában orális alkalmazás céljára, vagy befecskendezhető oldatok alakjában parenterális alkalmazás céljára. A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő: egy adagolási egység 1-200 mg előnyösebben 5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban, valamint a kiinduló anyagok (közbenső termékek) előállításával részletesen ismertetjük. 1. termék 4,5-Dimetil-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-men l-észter előállítása 7,6 g (50 mól) 2-metil-3-oxo-butánsav-etil-észter és 11,2 g (100 mmól) 2-merkapto-ecetsav-metil-észter elegyébe telítésig száraz hidrogén-klorid gázt (sósavgázt) vezetünk -10 °C hőmérsékleten. Ezután az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és telített konyhasóoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után az olajszerű maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és 75 ml 2 n metanolos kálium-hidroxid oldatba csepegtetjük. Ezután az oldatot 125 ml jeges vízzel hígítjuk, és -3 °C és 0 °C közötti hőmérsékletet tartva 3 n sósavval 1 -fis pH-ig savanyítjuk. A levált csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 5,5 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 50-51 °C metanolból való átkristályosítás után, 2. termék 3-Hidroxi-5-metil-tiofén-2-karbonsav-etilészter előállítása 0,2 mól acetecetsav-etil-észter és 0,4 mól 2-merkapto-ecetsac-etil-észter elegyén át -10 °C hőmérsékleten telítési száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk. Ezután 350 ml 2 n etanolos káliumhidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, utána 2 liter jeges vizet adunk hozzá, és 6 n sósavval megközelítőleg 1-es pH-értékig savanyítjuk. A levált olajat benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot desztilláljuk. A cím szerinti termék forráspontja 70-75 °C/66 Pa. 3. termék 2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on előállítása 0,1 mól hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észter [C. Corral és munkatársai: Syntheses 1984, 847) 50 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához 0,11 mól szulfuril-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot az alábbi termékek előállításához ebben a nyers formában alkalmazzuk; op.: 70-71 °C hexánból való átkristályosítás után. 4. termék Hidroxi-5-klór-tiofén-2-karbonsav-metil-észter előállítása 30 mmól 2-klór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén-3(2H)on 20 ml ecetsavval készült oldatát száraz hidrogénklorid gázzal telítjük, majd 3 napig állni hagyjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot desztilláljuk. Az így kapott sárga folyadék vizes ecetsav hozzáadására megkristályosodik, op.: 42-44 °C. 5. termék 3-Hidroxi-(metil-tio)-tiofén-2-kwbonsavmetil-észter előállítása 6,35 g (33 mmól) 2-klór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén-3(2H)-on és 20 ml ecetsav szuszpenziójához keverés közben 1,8 ml kénsav és 20 ml ecetsav elegyét adjuk, az elegyet oldódásig keverjük, majd 30 percig (megközelítőleg 2 g összes mennyiségben) metil-merkaptánt buborékoltatunk át. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és az olajszerű terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers, olajszerű terméket ebben a formában használjuk fel a továbbiakban. 6. termék 3-Hidroxi-5-(metil-szulfonil)-tiofén-2- karbonsav-metil-észter előállítása 2- Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 1,3 ml kénsavat tartalmazó, 20 ml ecetsawal készült oldatához 16 mmól nátrium-metánszulfinátot adunk, utána az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 138-140 °C ecetsavból való átkristályosítás után. 7. termék 3- Hidroxi-5-(l-pirazolil)-tiofén-2-karbonsavmetilészter előállítása 2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 10 ml ecetsavval készült oldatához 18 mmól pirazolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op: 162-164 °C ecetsavból való átkristályosítás után. 8. termék 2,4-Diklór-2-( metoxi-karbonil)-tiofén- 3(2H)-on előállítása 60 mmól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 150 mmól N-klór-szukcinimiddel 40 ml ecetsavban 60 “C hőmérsékeleten 4 órán át keverünk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
