203545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-tiolanil-szulfonát észterek előállítására
1 HU 203 545 B 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív (I) általános képletű 3-tiolanil-szulfonát észterek - ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilvagytolücsoportelőállítására a (II) általános képletű (1-3 szénatomos alkil)-4-klór-3R-hidroxi-butirát szakaszos átalakítása útján. Az (I) általános képletű vegyületek különösen hasznos közbenső termékek egyes penem-anti-biotikumok előállításához. így korábban Hamanaka a 4619924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertette, hogy két vegyület diasztereomer keverékéből álló 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etü)-2-(cisz-loxo-3-tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav értékes baktériumellenes anyag; Volkmann és munkatársai a 4739047 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fenti anyag szintézisére alternatív eljárást írtak le. Újabban az előnyben részesített diasztereomert [5R,6S-6-(lR-hirdoxi-etü)-2-(lR-oxo-3S- tiolanil-tio)-2-penem-3-karbonsav] és az előállítására szolgáló eljárást a WO-88/08845 számon nyilvánosságra hozott PCT szabadalmi bejelentésben közöltük. E diasztereomer szintézisének kulcsvegyülete, az (I) általános képletű optikailag aktív közbenső termék, amelyet először az 1. reakcióvázlat szerint állítottak elő. Újabban Urban a 4 874 877 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületek többlépcsős szintézisét írja le D-metioninból kiindulva, a 2. reakcióvázlat szerint. Eelfedeztük, hogy az optikaüag aktív (I) általános képletű vegyületek legkényelmesebben és legkönnyebben egy háromlépcsős eljárással állíthatók elő optikailagjgktív etü-4-klór-3R-hidroxi-butirátból; az utóbbi vegyület könnyen előállítható etü-4 klór-acetoacetát optikaüag aktív ruténium-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezése útján, Kitamura és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letts. 29, 1555-1556 (1988)]. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű tiolanü-szulfonát észterek a fentebb leírt diasztereomer penem-antibiotikumok szintéziséhez használhatók a WO-88/08845 számon közzétett és a penemantibiotikumok előnyös használhatóságot is leíró szabadalmi bejelentésben leírt eljárások segítségével. A találmány tárgya eljárás az optikaüag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenü- vagy tolilcsoport. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) optikaüag aktív (II) általános képletű észtereket - aholR1 jelentése 1-3 szénatomos alkücsoport - annyi hidrid reagenssel redukálunk, amennyi az észtert közömbös oldószer jelenlétében alkohollá képes redukálni, és így (ül) képletű optikailag aktív dióit kapunk; (b) a kapott optikailag aktív (ül) képletű dióit a fentebb használt, vagy egyéb közömbös oldószerben legalább 2 mólekvivalens RS020H általános képletű szulfonsav aktivált származékával reagáltatjuk legalább 2 ekvivalens tercier amin jelenlétében és így optikailag aktív (IV) általános képletű diszulfonát keletkezik; és (c) a diszulfonátot szulfidsóval reagáltatjuk azonos vagy más közömbös oldószerben és így az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Bár szokványos aktivált származékok a vegyes anhidridek, vagy az aktiválás kielégítően hajtható végre reagensek, mint diciklohexü-karbodiimid vagy 1,1’karbonü-diimidazol segítségével, a (b) műveletben a szulfonsav előnyös aktivált formája az RS02C1 általános képletű szulfonü-klorid, ahol R előnyösen metüvagy p-tolücsoportot jelent. A (c) műveletben előnyben részesített szulfidsók az alkálifém-szulfidok, különösen a nátrium-szulfid. Az (a) műveletben számos hidrid redukálószer használható. Mégis előnyben részesítjük a kíméletesebb reagenseket, mint a LiBH4- et, az alább meghatározott mennyiségeket és oldószereket alkalmazva. A (ül) és a (IV) általános képletű vegyületek, kombinált formában az (V) általános képlettel írhatók le, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy RS02- általános képletű csoport és R jelentése 1-3 szénatomos alkücsoport, fenüvagy tolücsoport. Ha Y jelentése RS02- általános képletű csoport, R előnyösen metü- vagy p-tolücsoportot jelent. A fentebb használt „közömbös oldószer” megjelölés olyan oldószerekre vonatkozik, amelyek a kiindulóanyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel nem reagálnak a várt tennék kitermelését hátrányosan befolyásoló módon. Az optikaüag aktív (I) általános képletű tiolanüszulfonát észtereket a (II) képletű etü-(R)-4-ldór-3- hidroxi-butirátból kiindulva, az (R)-4-ldór-bután- 1,3-diol (Hl) képletű közbenső terméken és a (IV) általános képletű diszulfonát észteren keresztül állítjuk elő, egymás után alkalmazva (a) hidrides redukciót, (b) bisz-szulfonüezést és (c) szulfid-helyettesítést/ciklizálást. A hidrides redukciót általában legalább 2 kémiai ekvivalens szokásos hidrid redukálószerrel hajtjuk végre. Ilyen reagensekről ad áttekintést például House (Modem Synthetic Reactions, 2. kiadás, Benjamin W. A. Inc., Menlo Park, Ca, 4-105. oldal). Jelen esetben előnyös reagens a LiBH4, közömbös, általában protonálatlan oldószerben (előnyösen viszonylag poláris éterben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban). Legalább 2 kémiai ekvivalens LiBH4-et alkalmazunk [azaz 0,5 mól LiBH4/mól észter szubsztrát]. A hőmérséklet nem különösebben kritikus, de előnyben részesítjük a mintegy 0°-30 6C hőmérséklet-tartományt. A dióit szintén szokványos módon alakítjuk át biszszulfonát észterré, előnyösen a (II) általános képletű dióit 2 mólekvivalens RS02C1 általános képletű szulfonil-kloriddal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatva közömbös oldószerben (mint dildór-metánban vagy tetrahidrofuránban), legalább 2 mólekvivalens tercier amin, mint trietil-amin jelenlétében. Ehhez az általában exoterm reakcióhoz előnyben részesítjük a környezetinél alacsonyabb hőmérsékletet (például a 10 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
