203545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-tiolanil-szulfonát észterek előállítására
1 HU 203 545 B 2 -30 °C közötti tartományt). Az exoterm reakció részben a savldorid hozzáadási sebességével szabályozható. Az eljárás egyik változatánál tercier aminként és oldószerként egyaránt fölös mennyiségű piridint alkalmazunk. A szulfid-helyettesítés/gyűrűzárás műveletét, ahol a szulfid tiolángyűrűt képezve reagál (kiszorítva az 1- szulfonátcsoportot és a 4-klóratomot), általános nukleofil helyettesítő reakciókra jellemző körülmények között hajtjuk végre, de különös tekintettel a 4-klórvagy az 1-szulfonátcsoport kezdeti bimolekuláris helyettesítésére; a reakció sebessége előmozdítható a reagensek magasabb koncentrációival, és a reakció teljessége az egyik reagens (ebben az esetben általában a szulfid) feleslegének a használatával. A ciklizáció második szakasza azonban zérus-rendű intramolekuláris kiszorítás, ahol a sebesség lényegében független a koncentrációtól, de ahol a növekvő magas koncentrációk elősegítik a nemkívánt dimer, vagy akár polimer képződését. Előnyös szulfidsók az alkálifém-szulfidok, mint nátrium-szulfid. Kívánt esetben jodidsó, mint tetrabutil-ammónium-jodid használható katalizátorként. Az oldószer nem kritikus e reakcióban, bár általában kerűlendők a savas oldószerek, hogy a szulfid és az intermedier merkaptid a reakcióképesebb anionoa formában maradjon. Jodid katalizátort nem igénylő előnyös oldószerrendszer a vizes acetonitril. A hőmérséklet nem kritikus; elég magas kell legyen ahhoz, hogy a reakció ésszerű időtartam alatt végbemenjen, de még ne okozzon bomlást. A jelen esetben igen alkalmas a mintegy 40-100 °C hőmérséklettartomány. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, hatókörének korlátozása nélkül. Az elvégezhető változtatások sem jelentik a találmány szellemétől való eltérést, valamennyi beletartozik a találmány oltalmi körébe. 1 1. példa (R)-4-Klór-bután-l,3-diol Lánggal szárított üvegedényben, nitrogéngáz alatt metil-(R)-4-klór-3-hidroxi-butirátot (1,00 g, 6,55 mmól) 6,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és fecskendő segítségével, 30 perc alatt 4,1 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott lítium-bór-hidridet (178 mg, 8,19 mmól) adunk hozzá, a fecskendőt 2 ml tetrahidrofuránnal átmosva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 6 órán át 23 °C-on keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, gyorsan 40 ml metanolt adunk hozzá és 8 ml telített metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A keverékből az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot metanollal kezeljük, azeotróp desztillációval (3 x 50 ml) a metü-borátot eltávolítjuk és bepárlás után olajat kapunk (1,55 g). Az utóbbit 8,5 cm átmérőjű és 5 cm magas szüikagéltöltetet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; metilén-dikloriddal, metiléndiklorid/etilacetát (1:1) eleggyel és etil-acetáttal gradiens elúciót végezve 0,67 g (82%) címben megadott vegyületet kapunk olaj alakjában. [a]D=+24,5° (c=1,01; metanol). 2. példa (R)-4-Klór-3-( metánszulfonil-oxi)-butil-metán szulfonát 500 ml-es háromnyakú lombikban, nitrogéngáz alatt az 1. példa termékét (5,0 g, 0,040 mól) 1500 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot lehűtjük -20 °C- ra. Az oldathoz egymás után trietü-amint (8,12 g, 11,2 ml, 0,080 mól), dimetü-amino-piridint (0,48 g, 0,004 mól), majd mezü-kloridot (9,19 g, 6,21 ml, 0,080 mól) adunk. Az oldatot 0 és 5 °C között 1 órán át keverjük, majd 1 liter darált jégre öntjük és 10 percen át keverjük. Az elválasztott vizes fázist metüén-kloriddal (1 x 300 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket In sósavoldattal (1 x500 ml), telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1x500 ml) sóoldattal (1 x 500 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,96 g (88%) címben megadott vegyületet kapunk. [a]D - +32,74 (c = 1,06, kloroform). (R)-4-Klór-3-(pKoluo!szulfonü-oxi)-butü-p-toluolszulfonát előállítása céljából a mezü-klorid helyett ekvimoláris mennyiségű p-tolü-kloridot használunk. 3. példa (R)-3~Tiolanil-metánszulfonát -a A fenti 2. példa termékét (3,5 g, 12,5 mmól) nitro-r. géngáz alatt 60 ml víz/acetonitrü (1:6) keverékben old-;-?, juk, majd nátrium-szulfid-nonahidrátot (3,90 g,* 50 mmól) adunk hozzá. 50 °C-on 76 órán át melegít- r jük, majd a reakciókeveréket 250 ml metüén-kloriddal hígítjuk, vízzel (1 x 100 ml), majd sóoldattal.? (1 x 100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárít---, juk és vákuumban bepároljuk. A kapott címben meg- , adott vegyületet szüikagélen kromatografáljuk, elu- i ensként metüén-kloridot, majd metilén-klorid/etüacetát (9:1) elegyet használva. 1,30 g (57%) címben megadott vegyületet kapunk. [<*]£,=+32,74 (c-1,06, kloroform). A 2. példa vegyületének bisz-p-tolil-észterét hasonló módon alakítjuk át (R)-3-tiolanil-p-toluolszulfonáttá. 4. példa 3R-( metánszulfonil-oxi)-tiolán lR-oxid A WO 88/08845 számon közzétett PCT szabadalmi leírásban közölt és a fenti 3. példában alkalmazott eljárással a 3. példa szerint kapott terméket (1,17 g, 6,42 mmól) és kálium-peroxi-monoszulfátot (Oxone; 2,21 g, 3,6 mmól) 15 ml acetonban 0,96 g (75%) címben megadott fehér szilárd termékké alakítjuk át. Md = +2,04 ° (c -= 2,94, kloroform). . SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkücsoport, fenil- vagy tolilcsoport -előállítására, azzal jel lemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
