203544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,18-dihidroxi-9,13-epoxi-labdán-származékok előállítására
1 HU 203 544 B 2 A táblázatból látható, hogy a 3,18-dihidroxi-9,13- epoxi-labdán-15,16-olid a véralvadást gyorsítja. A véralvadási idő 51 %-kal, a rekalcifikációs idő 32%-kal megrövidült; a plazma tűrőképessége (toleranciája) heparinnal szemben 37%-kal megnövekedett.-A 3,18-dihidroxi-9,13-labdán-15,16-olid LD50-értékét 30 darab 20-21 g testsúlyú egérből álló csoporton határoztuk meg úgy, hogy az egereknek a vegyület 20%-os olajos oldatban, szubkután úton adagoltuk. Megállapítottuk, hogy ilyen körülmények között a vegyület LDjQ-értéke 2000 mg/kg felett van. A találmány szerinti ejárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3,18 -Dihidroxi-9,13 -epoxi-labdán-15,16-olid előállítása 4 literes reaktorban 10 g 9,13-epoxi-3,15,16,18- tetrahidroxi-labdánt és 2 liter toluolt helyezünk, hozzáadunk 30 g aktivált Raney-nikkelt, és 110 °C hőmérsékleten végezzük a katalitikus dehidrogénezést. A reakció végbemenetele után a katalizátort szűrjük, és toluollal mossuk. A szűrletet kétszer mossuk 300 ml 3%-os nátronlúgoldattal. A lúgos oldatokat egyesítjük, és 20%-os kénsav oldattal megsavanyítjuk. Az állás közben kivált csapadékot három ízben 1 liter dietiléterrel extraháljük, és az éteres oldatot semlegesre mossuk. Az éter lepárlása után kapott maradékot átkristályosítva á cím szerinti vegyületet a kiindulási anyagra vonatkoztatva 20% hozammal kapjuk, op.: 143-144 °C, Rf-értéke 0,76 (kifejlesztés kloroform és metanol 10:2 arányú elegyével); [a]D -+13,82” (c -1,5, etanolban). Elemzés a C^qH^Os összegképletre vonatkoztatva (molekulatömege 352): számított: C 68,18; H 9,09; O 22,73%; talált: C 68,12; H 9,11; O 22,71%. Az 'H-NMR-színkép kiértékelése: 1,0 ppm-nél és 0,93 ppm-nél szingulettek találhatók, amelyek megfelelnek a C-4 és C-10 kvatemer szénatomok metiléncsoportjainak; a 0,74 ppm-nél látható dublett a C-17 metilcsoportját mutatja. Az 1,2-2,2 ppm tartományban 12 alifás metilénproton figyelhető meg. A 2,35-3,0 ppm tartományban kvartett látható, mely két protonhoz tartozik. A J-17,0 Hz csatolási állandó azt igazolja, hogy ezek a metüénprotonok a C=0 csoport közelében vannak. 2,04 ppm-nél kétprotonos szingulett található; a kémiai eltolódás értéke az anyag koncentrációjától függ, ami arra utal, hogy ezek a protonok a hidroxilcsoportokhoz tartoznak. 3,15-3,70 ppm tartományban láthatók a C-18 protonszignáljai. A 4,0-4,4 ppm tartományban megfigyelhető kvartett a laktongyűrű C-16 metilénprotonjaihozasszignálható. Az IR-színképben elnyelési sávok figyelhetők meg 3250-3400 cnr'-nél (a hidroxilcsoport jellemzője), 1780 cm'1 -nél (az öttagú lakton jellemzője) és 2890- 2930 cm'1 -nél (a metilén- és metilcsoportok jellemzője). 2. példa 9,13-Epoxi-3,16,18 -trihidroxi-labdán-15-karbon-sav-nátriumsó-trihidrát előállítása A kiinduló anyagként alkalmazott 3,18-dihidroxi-9,13-epoxi-labdán-15,16-olidot az 1. példa szerint állítjuk elő. 2 g 1. példa szerint előállított labdánolid-származékot 10 ml etanolban oldunk, és 24%-os vizes nátronlúgoldattal 9 pH-értékre lúgosítjuk. így a 9,13- epoxi-3,15,16,18-tetrahidroxi-labdánra vonatkoztatva 15% hozammal kapjuk a cím szerinti nátriumsót, amelynek Rf-értékre 0,3 (kifejlesztés kloroform és metanol 10:2 arányú elegyével); [ct]D=-l 1,94“ (c-1, etanolban). Elemzés a (^H^NaO x 3H20 összegképletre vonatkoztatva (molekulatömege 446,5): számított: C 53,75; H 8,80; O 32,23%; talált: C 53,82; H 8,93; O 32,41%; C 53,64; H 8,71; 0 32,15%. Az 1 H-NMR-színkép kiértékelése: 0,59 ppm-nél szingulett látható, amely a C-10 metilcsoportjának felel meg; 0,8 ppm-nél dublett, amely a C-8 metücsoportjának megfelelő; 0,84 ppm-nél szingulett, amely a C-4 metücsoportját jellemzi. A 2,32-2,82 ppm tartományban található kvartett a C-14 két metilénprotonjának felel meg. A 3,2-3,7 ppm tartományban látható “ szignálok a C-18 metilénprotonjainak és C-16 metilénprotonjainak, valamint a C-3 protonjának megfelelők. Az IR-színképben látható elnyelési sávok: 3300— 3500 cm'1 (hidroxilcsoportok), 1550-1610 cm'1 és 1400 cm'1 (karboxilcsoport), 2850-2950 cm'1 (metilén- és metincsoportok). 3. példa 3,18-Dihidroxi-9,13-epoxi-labdán-15,16-olid előállítása Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy a katalitikus dehidrogénezés reakciójában szerves oldószerként benzolt alkalmazunk. így 7% hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 142-144 °C, Rf-értéke 0,76 (kifejlesztés kloroform és metanol 10:2 arányú elegyével); [a]D=13,82” (c -1,5, etanolban). Elemzés a C2oH3205 összegképletre vonatkoztatva: számított: C 68,18; H 9,09; O 22,73%; talált: C 68,14; H 9,10; O 22,73%. 'H-NMR-színkép: CH3 a C-4-en 1,0 ppm-nél (szingulett) CH3 a C-10-en 0,93 ppm-nél (szingulett) CH3 a C-17-en 0,74 ppm-nél (dublett) 12-CH2 1,2-2,2 ppm tartományban (multiple»)-C = 0 2,35-3,0 ppm tartományban xCH2- (kvartett) SH2-CH2-0- 4,0-4,4 ppm tartományban (kvartett). Az IR színképben megfigyelhető elnyelési sávok: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
