203543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 543 B 2 2,98 (1H, t, J=8 Hz), 3,26 (1H, dd, J -14,4 Hz), 3,33 (3H, s), 3,42 (1H, d, J = 14 Hz), 3,42-3,57 (4H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,89 (1H, d, J-14 Hz), 4,16-4,30 (1H, sz s), 5,20 (1H, sz t, J=8 Hz), 5,38-5,46 (lH,m). 5. példa (1) 423 mg 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metü-3-(3- metü-2-butenü)-oxiranü]-l -oxaspiro[2,5]oktán és 474 mg piridin 9 ml diklór-metánban készült elegyéhez szobahőmérsékleten 1,2 g (4-nitro-fenü)-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 3 óráig keverjük és 5- metoxi-4-(2-metfl-3-(3-metü-2-butenil)-oxiranü)-6- ((4-nitro-fenoxi)-karboniloxi)-1 -oxaspiro[2,5]okt án keletkezik. Az elegyhez 2,25 g 3-amino-l-propanolt adunk egy részletben. A keveréket 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal, végül telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 400 mg kristályos 6- ((3-hidroxi-propü)-karbamoüoxi)-5-metoxi-4-(2-metü-3-(3-metü-2-butenü)-oxiranil)-l-oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. Op.: 57-58 #C IR(Nujol): 3350,1680,1530,1260 cm'1 NMR(CDa3, delta): 1,00-1,13 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,50 (10, m), 2,52-2,61 (2H, m), 2,98 (1H, d, J=4 Hz), 3,20- 3,45 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,75 (4H, m), 5,20 (1H, sz t, J - 8 Hz), 5,50 (1H, sz s). (2) 15 mg (6-((3-hidroxi-propil)-karbamoüoxi)-5- metoxi-4-(2-metü-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil)-loxaspiro[2,5]oktán és 12,3 mg piridin 1 ml diklórmetánban készült elegyéhez szobahőmérsékleten 32 mg (4-nitro-fenü)-klór-formiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük és 5-metoxi-4-[2-metü-3- (3-metil-2-butenü)-oxiranü]-6-[(3-/(4-nitro-fenoxi) -karbonüoxi/-propü)-karbamoiloxi]-l-oxaspiro[2,5] oktán keletkezik. Az elegyhez 7 mg metilamin 30%-os metanolos oldatát adjuk egy részletben. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml dietiléterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal mossuk. Ezután In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal, majd végül ismét telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, dietüéter eluens alkalmazásával tisztítjuk és 13,8 g kristályos 5-metoxi-4-[2-metü-3 -(3 -metil-2-butenü)-oxiranil]-6-(/3 -me til-karba moiloxi)-propil/-karbamoüoxi)-1 -oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. Op.: 52-54 °C IR(Nujol): 3350,1700,1525,1460,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,00-1,12 (1H, m), 1,71 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,81-2,48 (9H, m), 2,50-2,62c (2H, m), 2,97 (3H, d, J -4 Hz), 2,98 (1H, d, J-4 Hz), 3,10-3,38 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J-3 Hz és 11 Hz), 4,02-4,38 (2H, m), 4,93-5,13 (1H, m), 5,13-5,25 (1H, m) 5,50(lH,szs). (3) Az alábbi vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 2-[2-/l-(klór-metU)-l-hidroxi-3-metoxi-4-(3-/metü-karbamoüoxi/-propil-karbamoüoxi)-ciklohexil/]- 2-metü-3-(3-metü-2-butenil)-oxirán. Olajos anyag. IR(CHC13): 3450,1705 cm'1 NMR(CDC13, delta): 1,29-1,44 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,77-2,27 (6H, m), 2,31-2,56 (2H, m), 2,79 (3H, d, J-7 Hz), 2,97 (1H, sz t, J - 8 Hz), 3,20-3,36 (3H, m), 3,32 (3H, s), 3,49 (1H, d, J-13 Hz), 3,86 (1H, d, J—13 Hz), 4,17 (3H, sz t, J-8 Hz) 4,65-4,80 (1H, sz s), 4,92-5,06 (1H, sz s), 5,18 (1H, sz t, J -9 Hz), 5,31-5,40 (1H, sz s). 6. példa (1) Az alábbi vegyületet a 4(1) példa szerinti eljárással állítjuk elő. 6-(metil-karbamoüoxi)-5-metoxi-4-[2-metü-3-(3- metü-2-butenü)-oxiranü]-oxaspiro[2,5]oktán, '• (11 mg), kristályos anyag. Op.: 92-93 °C < IR(CHC13): 3460,3360,1715 cm'1 ä NMR(CDC13, delta): 1,0-1,15 (1H, m), 1,20 (3H, s): ’ 1.66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,54 (6H, m), V 2,54 (1H, d, J-5 Hz), 2,55 (1H, t, J -6 Hz), 2,79'S (3H,d,J=5Hz),2,97(lH,d, J-5Hz),3,47(3H, s), 3,64 (1H, dd, J=11 Hz és 3 Hz), 4,75 (1H, sz " s), 5,20 (1H, t, J - 8 Hz), 5,50 (1H, sz s). M, (2) Az alábbi vegyületet a 4.(2) példa szerinti eljárt rással állítjuk elő. 2-(2-/l-(klór-metü)-l-hidroxi-3-metoxi-4-(metü- ' karbamoüoxi/-ciklohexil/)-2-metü-3-/3-metü-2-butenil/-oxirán. Olajos anyag. IR(CHC13): 3460,1705,1505 cm'1 NMR(CDa3, delta): 1,29-1,42 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,78-2,26 (4H, m), 2,33-2,57 (2H, m), 2,82 (3H, d, J-8 Hz), 2,97 (1H, t, J - 9 Hz), 3,26 (1H, dd, J -14,3 Hz), 3,33 (3H, s), 3,46 (1H, d, J-14 Hz), 3,85 (1H, d, J -16 Hz), 4,05-4,30 (1H, sz s), 4,66-4,80 (1H, sz s), 5,20 (1H, sz t, J-8 Hz), 5,33-5,41 (1H, sz s). 7. példa (1) Az alábbi vegyületet a 4(1) példa szerinti eljárással állítjuk elő. 6-(2-etü-karbamoiloxi)-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3- metil-2-butenil)-oxiranü]-1 -oxaspiro[2,5]oktán. Op.:65°C IR(CHC13): 3450,1705 cm'1 NMR(CDC13, delta): 0,99-1,30 (1H, m), 1,14 (3H, t, J-8 Hz), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,56 (1H, d, J-4 Hz), 2,58 (1H, t, J-5 Hz), 2,99 (1H, d, J -4 Hz), 3,22 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J-2 és -1 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
