203543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 543 B 2 A találmány tárgya eljárás új ciklohexán-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új ciklohexán-származékok és sóik előállítására, amelyek érképződés inhibiáló hatással rendelkeznek, és eljárás a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti formált alakok előállítására. A találmány szerinti ciklohexán-származékok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R1 jelentése egy halogénatommal helyettesített metilcsoport vagy adott esetben a fenilcsoporton aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-aminocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-tio-metil-csoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 jelentése (IV) képletű csoport vagy (V) képletű csoport, és R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-oxi-(l-5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, morfolino-karbonil-csoport vagy morfolinokarbamoil-csoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. és 2. eljárás szerint állítjuk elő, ahol R ,R3 és R4 jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom vagy fenil-tio-csoport, amely aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonilamino-csoporttal lehet egyszeresen szubsztituált; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonü-aminocsoport. Akiindulási (II) általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal, például a Journal of the American Chemical Society 94, 2549. (1972) közleményben leírt, és a példákban bemutatott eljárásokkal állítható elő. A fenti és további, a leírásban, a példában és ábrákon alkalmazott különböző elnevezések értelmezését az alábbiak szerint adjuk meg. Alkalmas „1-4 szénatomos alkoxicsoport” lehet metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és hasonló csoport. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas sói szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók lehetnek (például hidroklorid stb.). A találmány szerinti eljárásokat az alábbiakban részletesen bemutatjuk. 1. eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (II) általános képletű vegyület és egy (EH) általános képletű vegyület vagy sója reakciójával állíthatjuk elő. A (EH) általános képletű vegyület sója lehet szervetlen vagy szerves bázissal képzett só (például piridinnel képzett só stb.). A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely azt nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurán, kloroform és hasonlók. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük. 2. eljárás Az (Ic) általános képletű vegyületeket egy (Ib) általános képletű vegyület vagy sója és egy acüezőszer reagál tatásával állíthatjuk elő. A reakcióban alkalmazható acilezőszer lehet szerves sav, azaz R6OH általános képletű vegyület, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonü-csoport vagy ennek reaktív származéka. A (VI) általános képletű vegyület reaktív származéka szokásos származék, mint például savhalogenid (például savklorid, savbromid, stb.), savazid, savanhidrid, aktivált savamid, aktivált észter, izocianát és hasonló származék lehet. Amennyiben acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acUezési reakciót előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétesen. Ilyen oldószer lehet például metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurán, kloroform, diklórmetán és hasonlók. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és azt melegítés vagy hűtés mellett hajthatjuk végre. A fenti eljárásokban előállított anyagokat a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk, tisztíthatjuk és alakíthatjuk a kívánt só formává. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik érképződés inhibiálására alkalmasak és így tumor, reumás ízületi gyulladás, diabetikus recehártya-betegség, psoriasis és hasonló betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az alábbi tesztvizsgálatban kimutattuk az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek érképződés inhibiálásban kifejtett hatásosságát. Az (I) általános képletű vegyületek hatása belhámsejtek növekedésére Akísérletben humán köldök véna (HUVEC) belhám sejteket alkalmaztunk. HUVEC (2 x 103 sejt adagonként) sejteket vittünk 96 oltást tartalmazó mikrotitráló lemezekre, amelyeket előzetesen humán fibronectinnel vontunk be, és MCDB 151 (GIBCO) közegben, amely adalékanyagként 15% FBS-t (magzati marhaszérum), 100% mikro g/ml ECGS-t (belhám sejt növekedési adalékanyag) és 10 mikro g/ml heparint tartalmazott, a vizsgált vegyület jelenlétében 37 °C-on 5% széndioxidot tartalmazó légtérben 5 napig inkubáltunk. A kísérlet végén a HUVEC növekedési mértékét MTT (Cancer Treatment Reports, 71, 1141-1149 [1987]) módszerrel mértük. A vizsgált vegyület inhibiálta a humán köldök belhám sejtek szaporodását. A vizsgált vegyület IC50 értékét (a tesztvizsgálati vegyület azon dózisa, amely 50%-ban inhibiálja a bel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
