203543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 543 B 2 hám sejtek növekedését) grafikusan határoztuk meg és a következő táblázatban mutatjuk be. Tesztvizsgálati vegyület ic50 (mikrog/ml) (VI) képletű vegyület 2,1 xlO-4 Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígitóanyagokkal orálisan vagy parenterálisan adagolhatok mint érképzést inhibiáló anyagok emlősöknek, az embert is beleértve gyógyszerészetileg formált alakként, amely lehet kapszula, tabletta, granulátum, por, orális tabletta, nyelv alatti tabletta és oldat forma. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagok lehetnek szervetlen vagy szerves anyagok, amelyek gyógyszerészeti célra szokásosan alkalmazottak, mint például hígítóanyagok (például szukróz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát stb.) kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propfl-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumi arábikum, polietilén-glikol, szukróz, keményítő stb.), dezintegráló szerek (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kalcium sója, hidroxi-propil-keményítő, nátrium-karboximetil-keményítő, nátriumhidrogén-karbonát, kalciumfoszfát, kalciumcitrát stb.), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, aerozil, talkum, nátrium-laurilszulfát stb.), ízesítőanyagok (például citromsav, mentol, glicin, narancs porok stb.), tartósítóanyagok (például nátrium-benzoát, nátriumhidrogénszulfit, metüparabén, propil-parabén stb.), stabilizálószerek (például citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon-alumínium-sztearát stb.), diszpergálószerek (például felületaktív anyagok stb.), vizes hígítóanyagok (például víz), olajok (például szezámolaj stb.), alapviasz (például kakaóvaj, polietüénglikol, fehér vazelin stb.). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek dózisa különböző tényezők függvényében változhat és például függ a kezelt betegség típusától, a beteg tömegétől és/vagy korától és az adagolás módjától. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazható dózisa injekció esetében 0,01-10 mg/kg/nap, orális adagolás esetében 0,5- 50 mg/kg/nap érték. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa (1) 9,2 g 6-hidroxi-5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil- 2-butenil)-oxiranil]-l-oxaspiro[2,5]oktán 92 ml diklórmetánban készült elegyéhez 13,1 g 4-nitro-fenilklór-formiátot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 óráig keverjük, és a reakcióelegyben 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metiI-2-butenü)-oxiraniI]-6-[(4-nitro-fenoxi)-karboniloxi]-1 -oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. Az elegyhez 28,4 g morfolint adunk egy részletben. Az oldatot 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietüéterrel hígítjuk. Az oldatot telített NaCl-sóoldattal, In vizes sósavval, In vizes nátriumhidroxiddal és telített NaCl-sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenü)-oxiranü]-6-(morfolino-karboniloxi)-l-oxaspiro [2.5] oktán(13,l g) olajos anyagot kapunk. IR(CHC13): 1690,1430,1205 cm'1 NMR(CDCl3, delta): 1,05-1,17 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (1H, d, J-4 Hz), 2,60 (1H, t, J -6 Hz), 3,00 (1H, d, J-4 Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 és 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (1H, m), 5,58 (1H, m). (2) 1,23 g 5-metoxi-4-[2-metü-3-(3-metil-2-butenü)-oxiranil]-6-(morfolino-karboniloxi)-l-oxaspiro [2.5] oktán 12 ml etilacetátban készült oldatát hidrogén atmoszférában (0,1 MPa) 120 mg platinaoxid katalizátorjelenlétében 1 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. . A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szüikagélen, dietüéter-hexán (1:1 tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 996 mg olajos 5-metoxi-4-[2-metil-y 3-(3-metü-butü)-oxiranil]-6-(morfolino-karbonüoxi)-:_. l-oxaspiro[2,5]oktánt kapunk. A termék állás közben:. kristályosodik. Op.: 64-65 °C IR(Nujol): 1700,1240,1115 cm'1 X NMR(CDC13, delta): 0,90 (6H, d, J-6 Hz), 1,18 (3H, s), 1,08-1,70 (6H, m), 1,80-2,12 (4H. m), 2,55, (1H, dd, J-7 and 5 Hz), 2,60 (1H, d, J-4 Hz),' 2,88 (1H, d, J=4 Hz), 3,36-3,55 (8H, m), 3,60- 3,77 (4H,m), 5,58 (lH,m). (3) 78 mg 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metü-butü)oxiranil]-6-(morfolino-karbonüoxi)-1 -oxaspiro[2,5] oktán, 125 mg 3-amino-tiofenol és 276 mg káliumkarbonát vízmentes (2 ml) dimetilformamidban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet 6 ml dietüéterrel hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográf ia segítségével, szüikagélen dietüéter eluens alkalmazásával tisztítjuk. 88,4 mg fehér por 2-[2-{l-[(3-amino-feniltio)-metil]-l-hidroxi-3-metoxi-4-[(morfolino-karbonUoxi)-ciklohexil]}-2-metil-3-(3-metü-butil)]-oxiránt kapunk. Op.: 49-50 °C IR(CDC13): 3400,1690,1430,1240,1210,1110 cm'1 NMR(CDC13, delta): 0,91 (6H, d, J-6Hz), 1,18-1,96 (11H, m), 1,43 (3H, s), 2,38 (1H, d, J-11 Hz), 2,46 (1H, t, J-5 Hz), 3,22 (1H, d, J-13Hz), 3,30 (1H, dd, J -11 és 2 Hz), 3,35 (3H, s), 3,44 (1H, d, J -13 Hz), 3,40-3,60 (4H, m). 3,60-3,76 (4H, m), 4,18 (1H, sz s), 5,42 (1H, m), 6,48 (1H, sz d, J-6 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 7,05 (1H, t, J-6Hz). (4) 24,1 mg 2-[2-{l-[(3-amino-feniltio)]-metü)-lhidroxi-3-metoxi-4-[morfolino-karbonüoxi)-ciklohe xü]}-2-metil-3-(3-metü-butü)]-oxirán és 18,6 mg tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
