203537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 537 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kondenzált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin gyűrűrendszert magukban foglaló policiklusos vegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaiknál fogva alkalmasak pszichózis és depresszió kezelésére, azonkívül fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaiként is hasznosíthatók. A szubsztituált l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- benzazepinek ismert vegyületek. Ilyen vegyületekkel találkozunk például a 3 393192,3 609138,4 011319, 4284555 és 4477378 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint az 1118688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, amelyek szerint a vegyületek antibakteriális és vérnyomáscsökkentő hatásúak, továbbá hatnak a központi idegrendszerre is. A találmány tárgya ezzel szemben eljárás az (I) általános képletű vegyületek transz-izomerjeinek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, t jelentése kondenzált benzolgyűrű, Y jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, antipszichotikus, fájdalomcsillapító és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozunk. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyüld redukciójával. A redukciót valamilyen alkalmas redukálószerrel végezhetjük, aminek eredményeképpen a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyös például a katalitikus redukció, különösen platina-dioxid jelenlétében, vagy a 4-7 pH-intervallumban, célszerűen ecetsav jelenlétében, nátrium-(ciano-trihidrido-borát)-tal kivitelezett redukció. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, illetve hasonlóképpen egy (XXI) általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas oldószerben, így N,N- dimetil-formamidban, valamilyen katalizátor, például alkálifém-jodidok, előnyösen kálium-jodid jelenlétében, valamilyen 2,2-dialkoxi-etil-halogeniddel reagáltatunk, amikor is először egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - keletkezik. A (XIII) általános képletű vegyületekből erős sav, például trifluor-metánszulfonsav, metánszulfonsav vagy kénsav hatására, 0- 25 °C-on végezve a reagáltatást, a megfelelő (XI) általános képletű vegyület keletkezik. A kívánt (I) általános képletű vegyület előállítása végett kiindulhatunk a megfelelő kiindulási vegyületből, vagyis a kiindulási vegyületet úgy választjuk meg, hogy az a megfelelő R, X és Y csoportokat viselő (I) általános képletű vegyületet eredményezze, de eljárhatunk úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk a megfelelő reagensekkel, aminek eredményeképpen az adott R csoportot a kívánt szubsztituensre cseréljük. A metoxi-csoportot úgy alakíthatjuk hidroxil-csoporttá, hogy a megfelelő vegyületet N,N-dimetil-formamid és etántiol elegyében nátrium-hidriddel viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk, vagy egy másik eljárást követve, hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Hasonlóképpen vihetünk be más szubsztituenseket is a molekulába ismert eljárások segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító, antikolinerg, antiagresszív és általános nyugtató hatást mutatnak. Ennélfogva a találmány eljárás olyan, elsősorban az elmebetegségek, így a pszichózisok, a skizofrénia és a depresszió kezelésére alkalmazható, valamint fájdalomcsillapító és anxiolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva. Az (I) általános képletű vegyületek hatása tartós. Az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Y hidroxilcsoportot, és R hidrogénatomot jelent, némelyik a veseereket is tágítja, ezért ezeket mint hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinálva a magasvémyomás-betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál hasznosíthatjuk. Bár a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek transz-izomerjeinek előállítására szolgáló eljárás képezi, a racem elegyek is jól hasznosíthatók, és nem tartjuk feltétlenül szükségesnek az izomerek szétválasztását. Ilyen értelemben az (I) általános képletű vegyületek izomer formái, illetve azok elegyei is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ha az adott helyen semmi nem utal arra, hogy másképpen értjük, akkor a találmány tárgyát képező eljárás valamennyi lehetséges szerkezeti izomer előállítására vonatkozik, mindazonáltal tudatában vagyunk annak, hogy a vegyületek fiziológiás hatása a térszerkezettől függően különböző lehet. Az izomerek elválasztására egyébként a szokásos eljárások, például frakcionált kristályosítás vagy nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek szolvatált vagy nem szolvatált formában egyaránt létezhetnek. Általában a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal vagy hasonlókkal képzett szolvatált formák a gyógyszerészeti alkalmazás tekintetében azonos értékűnek tekinthetők a nem szolvatált vegyületekkel. Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Az e célra alkalmas savak közé tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
