203532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 532 B 2 közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonü-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 °C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson, 50 °C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfonü-etü-amino)-2- pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93%. A mezilén-amint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és halogén-enaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint vagy pedig a H. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk. 156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfonil-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtővel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük, amíg a mezüát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 °C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor 258-ml vízzel, majd 150 ml só-oldattal mossuk és 15 peréig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs desztilláló készülékben, csökkentett nydtnáson, 50 °C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3- (2-flfóm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetilésatért kapunk sárga ojaj alakjában, amely gyorsan sáifeá anyaggá szilárdul. A nyers terméket ötször 750'ml forró hexánnal extrahálva és hexánból átkristátyosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2- bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-ész tért kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2%. Az NMR spektrum (CDC13) szerint a Z/E izomerek aránya 19:1 és a CDC13 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a TJE izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el. B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklórmetán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etü-amino)-2- pentén dikarbonsav-dimetü-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható. C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítiumbromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2- klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert állítunk elő. D) a 2. példa A)-C) szaktiszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)-alkil-észterek alkalmazásával a megfelelő 3 (2- klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtereket kapjuk. 3. példa 3-(Metoxi-karbonil)-2-pirrolidinilidén-karbonsavmetil-észter előállítása - a) eljárásváltozat. A) 5,00 g (17,8 mmól) 3-(2-bróm-etü-amino)-2- pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert egy keverővei ellátott 100 ml-es lombikba teszünk, majd 50 ml diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás meg nem történik. Ezután 1,92 g (35,5 mmól) nátrium-metoxidot adagolunk hozzá 18 perc alatt, miközben hő fejlődik. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük, majd négyszer 50 ml vízzel és 50 ml só-oldattal extraháljuk, utána vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer rotációs elpárologtatása után 2,27 g halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel három komponensre választunk szét. A legnagyobb mennyiségben kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, így kristályos (Z)-3-(metoxikarbonil)-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 84-85 °C. NMR (CDC13): 5: 7,8-8,0 (1H, széles s); 4,70 (1H, d, J - 0,67 Hz); 3,75 (3H, s); 3,64 (3H, s); 3,5-3,8 (3H, m); 2,1-2,5 (2H, m). Kisebb mennyiségben olajos termékként (E)-3- (metoxi-karbonil)-2-pirrolidinüidén-karbonsav-metü-észtert izolálunk. NMR (CDC13): ß: 7,8-8,0 (1H, széles s); 4,64 (1H, s); 4,08 (1H, d); J=11 Hz); 3,77 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,55 (1H, d, J=11 Hz); 3,5-3,9 (1H, m); 2,0-2,4 (2H, m). Nagyon kis mennyiségben olajos termékként 3-(laziridinil)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert izoláltunk. B) 4,71 g (20 mmól) 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,62 g (30 mmól) nátrium-metoxidot adunk négy egyenlő részletben 45 perc alatt. A reakcióelegyet, amely kicsit sárgás színűvé változik és csapadék válik ki benne, 27 óra hosszat keverjük, majd e példa A) szakaszában ismertetett módon feldolgozzuk, 2,8 g sárga, olajos terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint (Z)- és (E)-3-(metoxikarbonü)-2-pirrolidinüidén-karbonsav-metU-észter. C) 3,3 g (10 mmól) 3-(2-jód-etü-amino)-2-penténdikarbonsav-dimetü-észter 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,32 g (1 mmól) tetrabutü-ammónium-bromidot és 0,41 g (10,3 mmól) nátrium-hidroxid szemcséket adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük, ennek során egy világosbarna felső vizes fázis és egy halványsárga alsó szerves fázis keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosás utáni oldatokat egyesítjük a szerves fázissal és az így kapott elegyet kétszer 20 ml vízzel és 20 ml só-oldattal mossuk, majd az oldószert rotációs desztilláló készülékben elpárologtatjuk. Ilyen módon 1,8 g világosbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 90%. Vékonyrétegkromatográfiás és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
